中藥制劑工藝及實驗室研究

文/ 徐文勤

中藥制劑工藝及實驗室研究

文/ 徐文勤

近年來，中藥的功效在世界范圍受到越來越廣泛的關注——與此同時，作為中藥的發源地，中國的中藥產業化、規模化正進入高速發展階段。時代的浪潮風起云涌，呼喚著銳意進取的沖浪者；生逢其時，腳踏實地、循序漸進地強化基礎研究，卻顯得尤為重要。本文試著回歸本源，和大家共同探討一些中藥制劑領域的基礎性話題。

中藥的概念

中藥到底是什么，這是我們最先要闡明的概念。中藥（TCMTraditional Chinese Medicine）是指以中醫藥理論為指導，有著獨特的理論體系和應用形式，用于預防和治療疾病并具有康復與保健作用的天然藥物及其加工代用品，主要包括植物藥、動物藥、礦物藥。

通過中文定義，我們大致理解了以下幾個要點：（1）中醫藥理論和中藥的應用是密不可分的；（2）中藥的形式和種類是多樣化的；（3）中藥的作用是多元化的。通過英文翻譯，我們更容易確定，中藥是屬于中國的，這個是得到全世界公認的觀點。

可以這樣說，中藥是我國傳統醫學的瑰寶。它和包括“琴棋書畫”在內的許多中國傳統文化一樣，是五千年中華文明的組成部分。

中藥制劑的興起

1949年中華人民共和國成立以后，中國共產黨和中國人民政府對中醫藥事業高度重視，制定了以團結中西醫、繼承中醫藥學為核心的中醫政策，采取了一系列旨在發展中醫藥事業的有力措施，中藥學也因此取得了長足的進步。

1987年3月，衛生部、國家中醫藥管理局聯合發布《關于加強中藥劑型研制工作的意見》，要求對“常用中藥飲片進行研究和改革”。經過多年探索，得益于現代科學技術在中藥制劑領域的運用，現代中藥已經向“服用方便、吸收快捷、計量準確、安全清潔、攜帶便利，不需煎煮”的方向發展。

隨著中藥制劑的發展，新劑型的增多，以及質量檢測控制手段的提高，中成藥生產已走向現代化。為了統一制定藥品標準，衛生部成立了“藥典編纂委員會”（后改為“中國藥典委員會”）。從1963年開始，《中華人民共和國藥典》分“一部”、“二部”編寫。“一部”為中藥部分，主要收載中藥材、中藥成方制劑，另有凡例與附錄的制劑通則、中藥檢定方法等。所收載的中藥各版均有調整。2015年版《中國藥典》“一部”收載品種更是達到了2598種。有關中藥內容，根據品種和劑型的不同分別依次列有：中文名、漢語拼音與拉丁名、來源、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、性味與歸經、功能與主治、用法與用量、注意、規格、貯藏、制劑等。

中藥制劑的工藝研究

我們前面提到，中藥是中國特有的，這不僅僅是因為有傳統中醫藥理論為依據，更是立足于中藥特有的制備工藝。從這個角度出發，中藥制劑的工藝研究，理論上沒有可供借鑒的國外先進經驗，而是完完全全的創造性活動。眾所周知，制備工藝是藥物研發過程中最重要的環節，它的變更甚至可以改變整個藥物研發的進程，因此，必須要從試驗設計抓起，盡可能避免發生錯誤。一般來說，工藝研究要從以下幾個方面進行考慮：

（1）選擇合理的劑型，要充分考慮到藥物的性質或臨床用藥的特點，選擇合適的劑型。（2）確定基于風險的工藝研究資料，諸如藥材的前處理、有藥理作用的揮發性物質的提取、試驗的設計與優化、最佳工藝的選擇與評估、成型工藝的研究、滅菌方法的選擇等。（3）試驗批次和試驗量的考慮。

此外，我們還需要關注兩個要素：（1）一旦進入臨床階段，則不應該再對工藝做較大的改動，因為，這會使臨床前所做的藥理、毒理試驗前功盡棄；同時，這樣做也不符合法規的要求。（2）注冊工藝應和后續的生產工藝保持一致性，鑒于中藥理化性質的特殊性，事實上，要達到這個要求需要付出很大的努力。

中藥制劑的生產環境和設備選擇

基于前文的討論，我們大致認識到，中藥是中國特有的，中藥和西藥是有著很明顯的不同的。基于這個理論基礎，我們可以這樣推斷：中藥制劑行業的發展與規范，是一條有中國特色的道路，是不能照搬西藥的理論體系的。

首先，我們來談談環境要求。生產環境的選擇確定需要基于以下考慮：1）基于產品的理化特性及最終用途，例如，對于某些沒有滅菌要求的體外用藥，設置很高等級的潔凈區就不是很有必要。2）基于工藝的風險，例如，隨著科技的發展，智能技術的運用，設備的成套化、密閉化、自動化水平在不斷提高，人為操作的步驟在不斷減少，物料暴露的工序也在不斷減少。在這個前提下，就可以適當的考慮降低相關區域的潔凈等級。

然后，我們來談談設備的選擇。這里，需要強調一下工藝的一致性，也就是說，要根據注冊工藝來選擇適用的生產設備。我們來假設一下，如果你選擇的生產設備根本不能重現注冊的工藝條件，卻又能夠生產出符合質量標準產品，那可能就存在工藝上的重大變更了，而重大的工藝變更是需要重新申報的。我們再設想另外一種情況，一家企業，根本沒有注冊產品，就建好了商業化生產車間，那它如何證明這個車間可以用于將來注冊成功的產品呢？至少，在邏輯上是說不通的。還有一種觀點認為，只要我持有了注冊批文，就可以委托有生產能力的廠家代為加工，這是很有風險的，我們不討論這種做法在國外是不是有成功案例，也不討論這種做法的初衷，這種模式不一定適合中國，這種模式不一定適合中藥制劑，最根本的是，這種模式同樣在邏輯上說不通。

實驗室分析方法與分析方法驗證

質量檢驗歷來是一個比較敏感的話題，QC實驗室的重要性是全世界制藥行業公認的。限于篇幅，本文著重澄清一些概念性的因素，待有合適的機會，再開展深入的探討。

我們要認識到，藥品的質量不是檢驗出來的，這個觀點不但適用于藥品，更是適用于所有的商品，中藥制劑也不例外。然而，我們同時也要認識到，檢驗是保證產品質量的一個重要手段。有一種觀點認為，一旦工藝路線確定了，最終產品的質量特征也確定了，所以，質量應該是生產出來的；有一種觀點認為，工藝研究、設備選擇的前提是設計，所以，質量應該是設計出來的。這兩種觀點都有其理論依據，也都有其適用的環境，但這不是本文要討論的重點。我們關注的是：中藥制劑作為中國的特有產品所具備的特性。大家都知道，中藥制劑的根基源自于中醫藥理論和實踐，每一張配方，每一段制作流程，都是凝聚了前人的智慧和心血，都是經受了漫長的時間考驗的。因此，即使要研究，我們也應該把重點放在如何證明機械化大生產和傳統制作方法的一致性、如何證明西方劑型結構和傳統中藥形態的等效性方面。在質量研究領域，其實也是同樣的道理，中藥的療效，或者說中藥作為產品的質量特性，其實早已經得到無數患者的實踐證實。因此，即使要研究，我們也應該立足于現有科學技術，在我們的認知范圍內，逐步探索和完善質量參數，制定切實可行的標準；更重要的是，我們要認識到，作為一種質量保證的手段，實事求是的探索精確的檢驗方法，提供真實可靠的數據，為工藝改進提供依據和參考，才是現代先進檢驗手段之于傳統工藝的重大貢獻！

在討論實驗室分析方法之前，還有一個重要的因素有待考慮，那就是“取樣”。事實上，藥事監管部門很早就認識到了取樣對于實驗室分析的重要性，并出臺了相應的管理辦法，然而，鑒于物料的多樣性，設計合理的取樣方案，并不是一件簡單的工作，這也是中藥制劑需要關注的一個因素。設想一下，當我們面對滿滿一儲罐的化學溶劑時，我們很容易制定取樣方案，因為，這是勻質的物料；反過來，當我們面對一倉庫堆積如山的藥材時，問題就沒有那么簡單了，我們不但要根據統計學原理考慮取樣規則，而且要考慮樣本的混合和均分問題；同樣的，當你打開反應釜，面對一大鍋黑糊糊、粘粘的漿狀物時，如何得的勻質的、有代表性的樣本則更是一個科學性的課題了。（為了避免更復雜的討論，這里先不談批次的問題了）

接下來，我們來談談的樣品的前處理。樣品的前處理，是分析領域的重要課題，對于中藥及中藥制劑來說，更是一個挑戰。如何確定中藥材的成份，如何把這些經確定的成份完整的提取出來，如何精確地對提取出來的成份進行測定，如何減少異物質的干擾，這些有效成份在變成制劑形態的過程中會產生怎樣的異物質，該如何對產生的異物質進行分析和評估，都是我們在實驗室分析和分析方法驗證過程中需要重點考慮的。我們以很常見的維生素營養劑（包括奶粉）為例做一下說明，僅供大家參考。維生素營養劑本質上是一種物理混合吸附工藝的產物，然而，要把被輔料吸附的營養成份再次完整提取出來，進行精確的含量測定，卻并不是件容易的事情。以維生素A為例，按照傳統的提取方法，我們會發現，最終的含量測定數據一般在標示值的90%上下徘徊，甚至更低，盡管質量標準規定了相對于標示值上下偏離的限度，卻從來沒有發生過含量測定數據超過標示值100%的案例，也就是說，該樣品前處理方法存在單邊的系統誤差。即使我們選用國外更先進的樣品前處理方案，情況也沒有太大的好轉。這個案例由點及面的表明了，在樣品前處理領域，事實上存在有待改善的環節。

接下來我們談談實驗室分析方法和分析方法驗證。這里大家會有個疑問：如果我們的產品、工藝、質量標準、檢驗方法完全和《藥典》規定保持一致，是不是就沒有問題了呢？很多同行都認為“藥典方法不需要驗證”。我們認為，這里有幾點需要說明：1）“藥典方法不需要驗證”這個說法，需要體現在公司的質量管理體系里；2）公司的實驗室物質條件和人員設置應該和藥典方法的形成條件保持高度一致；3）在完成前兩條的前提下，要有完整的文件及數據證明，藥典方法能夠在公司的實驗室環境中持續再現。也就是說，即使不需要驗證，分析方法的轉移工作，也是不能或缺的，這個理念，對于來自供應商或者第三方的檢驗方法，同樣適用。當然，我們還要注意一些細節問題，例如：同實驗室、不同實驗人的區別，同實驗時間、不同實驗人的區別，同實驗人、不同實驗時間的區別，不同實驗室、不同實驗人的區別，等等。

最后，我們談談對實驗數據真實可靠性的看法。

我們以前面提到的案例為切入點，如果，有那么一段時間，該維生素營養劑成品中維生素A的含量測定數據都上升了五個點，變成了標示值的95%左右，大家會怎么考慮呢？毫無疑問，大家一定會啟動調查。然而，結果卻可能出人意料。我們可能會發現，為了保護消費者的利益，同時不違反法規要求，生產部門每批料多投了5%的維生素A，而且在批記錄中記錄在案，手續齊全。問題在于，我們是不是有先入為主的成見。

我們想闡明一個觀點，在能力所及的范疇內，誠信是每個從業者心中的底線。在人機料法環體系中，人確實是最具主觀能動性的，然而，把偏離簡單的歸結為人的因素，是有待商榷的觀念。事實上，在很多情況下，數據的失真，不一定源自人的因素，相反的，太過理想化的數據，卻有可能是違法統計學原理的。

我們要樹立一個觀念：與其去詬病實驗室數據的真實性，不如踏踏實實的實施取樣管理、致力于前處理的研究、完善分析方法驗證學、開發更簡單高效易用的分析設備。此同時，我們應不斷加強培訓管理，持續完善質量管理體系，不斷的提高理論和實踐水平。這種實事求是的態度，這種勇于開拓的精神，才能把我們的事業推向健康發展的康莊大道。

后記

綜觀我國醫藥界之現狀，中醫藥業正迎來歷史性的發展機遇。正如棋局伊始，謀篇布局，是重中之重！筆者并非中藥制劑行業的行家里手，本文也僅是筆者從旁觀者角度提出的一些看法，且限于篇幅，許多內容未能涉獵，未能鋪開。然而，俗話說的好，“仁者見仁，智者見智”，如果筆者的觀點能引起讀者的共鳴于萬一，如果筆者的文章能起到拋磚引玉的作用，則筆者幸甚。

本文作者系制藥工程領域專家。