淺談藥品生產企業數據可靠性問題及策略

徐 蓉，陸振宇，徐春玲，徐秀卉，沈 忱

（杭州康恩貝制藥有限公司，浙江 杭州 310052）

隨著FDA近幾年來加強了對質量體系中數據可靠性的關注[1]，尤其是對境外企業，數據可靠性已經成為各國藥監部門關注重點。《對美國FDA2016財年發布的GMP警告性的分析》一文中提到美國境外企業涉及數據可靠性（Data integrity）缺陷的警告信的百分比始終保持在81%，美國境內企業的警告信也達到了73%。2017年6月1日CFDA發布了《2016年度藥品檢查報告》，在這份37頁共9607個字的報告中共37處提到“數據”，15處提到“數據可靠性”，數據可靠性問題成為2016年度國家食品藥品監督管理局現場檢查的突出問題，這些都說明了數據可靠性將在未來很長一段時間內成為監管部門的檢查重點，因此如何保證在日常生產質量管理過程中數據的可靠性的意義重大。

1 數據可靠性定義與范圍

什么是“數據可靠性”，簡而言之，數據可靠性指在數據生命周期內，數據完整、一致、準確的程度。應當以安全的方式收集和維護數據[2]，從而保證數據歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實（國際上，常用縮略詞“ALCOA”或“ALCOA+”概括）。數據生命周期是指數據從產生、記錄、處理、審核、分析、報告、轉移、儲存、歸檔、恢復直至失效、銷毀的全過程。

由此可見，數據可靠性的管理貫穿于數據產生直至失效、銷毀的全過程，對于藥品生產企業來說，所有與藥品生產質量有關的數據，均應納入到數據可靠性管理范圍內。

2 數據可靠性問題分類

數據可靠性問題是基本GMP問題，不是新問題，近幾年隨著行業自動化技術和計算機化技術不斷發展，數據可靠性不再局限于常規意義上的紙質數據，紙質記錄結合計算機化系統電子數據的審核已被廣泛應用[3]。我們可以把數據可靠性問題分為紙質數據可靠性和電子數據可靠性問題。

2.1 紙質數據的數據可靠性問題

紙質數據可靠性問題通常由于記錄的時間邏輯存在問題，導致對記錄的真實性產生懷疑。常見的幾種情況如下。

不能同步記錄，包括事后記錄和事前記錄及時做記錄看似簡單，但多數企業都存在這樣的問題。在生產企業由于種種主觀或客觀因素，如工作強度、員工培訓等問題，導致記錄時間滯后或事先填寫記錄的情況發生。其中，事前記錄由于數據沒有真實性可言，完全由操作工想象捏造出來的，一般會給予數據造假的缺陷項。

偽造數據謄寫數據、篡改數據、倒填、捏造數據等都被認為是偽造數據。

2.2 電子數據的數據可靠性問題

相較于傳統意義上的紙質數據，電子數據由于生成、修改、保存、讀取方式不同以及其復雜性等因素，在電子記錄方式下，監管方更容易發現隱藏在數據后面的造假行為，從另一方面來說，電子數據的數據可靠性更能客觀的反映出企業的數據真實性。常見的電子數據可靠性問題可以分為3類。

儀器設備功能缺失由于儀器或設備沒有及時更新，或沒有對儀器或計算機化系統進行適當控制，導致這類設備產生的電子數據無法考證其可靠性。Eg：不同分析員共享密碼，設備沒有刪除數據保護功能，設備審計追蹤功能沒有啟用或沒有審核等。

員工對計算機化系統不熟悉或培訓不到位，或疏于對報警信息的監控以及管理，導致審計追蹤列表中有報警信息沒有被及時發現并加以調查，審計官會認為企業是有意識的隱瞞實際情況[4]。

操縱或選擇電子實驗數據一般來說，可以分為2種情況：一是由于實驗室分析人員的數據可靠性意識薄弱，導致無意識的操縱實驗數據，eg：改變積分參數、不同儀器設備時間不一致等；二是QC實驗室有意識的選擇對產品質量有利的數據而無視或刪除其他異常數據。Eg：預檢測、丟棄數據、重復測試等。

3 數據可靠性問題的解決方案

3.1 完善設備設置并做必要的升級

高效液相色譜、氣相色譜等使用計算機或微處理器執行控制設備操作，加工/再加工數據，創建并將電子記錄存儲于耐用媒介以及生成電子簽名的一項或多項的檢測儀器，應進行必要的系統升級，在硬件上滿足相應法規的要求；同時企業內所有涉及GMP的計算機系統或者電子設備應進行重新設置，采用更嚴格的控制手段來確保電子數據可靠性。

如對所有的計算機系統設置防刪除措施，鎖定時間并定期核對，員工應有獨立的賬號、密碼；同時對于復雜的操作軟件（如實驗室檢測設備）應按角色配置文件限制訪問，職責分離——管理員職責與數據審核/批準流程分離，避免利益沖突；設置審計跟蹤，對審計追蹤進行定期審核。

3.2 建立完善的數據可靠性管理體系

企業應建立內部數據可靠性控制文件體系，對可能引起數據可靠性的漏洞加以控制，盡可能在源頭上杜絕數據可靠性問題[5]。將數據可靠性活動納入內部審計流程，學習理解檢查數據可靠性缺陷的重點，必要時尋求外部支持保證完全公正的第三方調查。

如企業應嚴格控制記錄從生成、發放直至回收的全過程，所有記錄應該由專人發放，并加注唯一識別，發放數量應嚴格控制并記錄，以避免出現由于記錄控制不善而導致的記錄謄寫等問題的出現。

又如建立電子數據存儲、備份制度，審計追蹤審核制度等，完善電子數據的日常管理；并建立偏差、OOS調查制度，對于數據的生命周期過程中產生的異常應按既定程序記錄和處理，任何定義的補救活動必須通過批準并提供正當理由。

3.3 加強員工數據可靠性培訓

雖然硬件對于制藥企業數據可靠性的管理非常重要，但是人事數據可靠性保證與實施的主體，脫離了人員的活動空談數據可靠性則毫無意義。員工對文件管理體系、設備以及計算機系統的熟悉程度以及嚴格遵守程度直接決定了企業數據可靠性管理的完善程度[6]。因此，企業應注重建立有效的員工培訓機制，將數據可靠性納入日常的GMP培訓，其目的是員工要有能力去發現數據可靠性的問題。

3.4 建立誠信的企業文化

FDA認為數據可靠性問題不是個別員工造成的，與普通GMP缺陷不同，具有欺騙的意圖，是真實性、誠信的問題。因此，數據可靠性問題涉及企業管理戰略與理念，藥品生產企業應貫徹誠信、不造假的基本理念，加大平時對數據可靠性管理的宣傳力度，使這一理念在企業內部得到重視，尤其要加強企業管理層的數據可靠性意識。

4 討 論

數據可靠性是藥品質量體系的基本要求之一，數據可靠性不僅局限于電子數據，也包括紙質數據，數據可靠性問題不是個人的、局部的問題，而是涉及到整個體系及企業管理的問題。完善設備設置并做必要的升級、建立完善的數據可靠性管理體系、加強員工數據可靠性培訓，同時，企業需要從上而下樹立誠信的企業文化，才能有效保證數據可靠性。

[1] 國家食品藥品監督管理局2016年度藥品檢查報告.2017.

[2] An Analysis Of FDA FY2016 Drug GMP Warning Letters,By Barbara Unger, Unger Consulting Inc. Guest Column,2017.

[3] MHRA GMP Data Integrity Definitions and Guidance forIndustry,2015.

[4] 國家食品藥品監督管理局藥品數據管理規范(征求意見稿),2017.

[5] 鄭 平.在藥品生產質量管理體系中的數據完整性[D].上海交通大學,2015.

[6] 馮 攻,梁 毅.對完善藥品生產企業數據完整性的思考.中國藥房,2017.