右美托咪定的臨床應(yīng)用藥代動力學(xué)研究現(xiàn)狀

牛俊芳，梁冬月，郭向前，賈晉太

（1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.邯鄲市第一醫(yī)院，河北 邯鄲 056002；3.長治市人民醫(yī)院，山西 長治 046000；4.長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院，山西 長治 046000）

α2受體激動劑已經(jīng)作為麻醉劑被用來在麻醉中誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮，有三個亞型，分別是咪唑類、苯乙胺類和惡唑啉類。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性的α受體激動劑，屬于咪唑類，其激動α2∶α1受體的比例約為1620∶1[1]。它具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，同時它具有一定的鎮(zhèn)痛和抗利尿作用，目前被廣泛的應(yīng)用于臨床多個領(lǐng)域。

1 右美托咪定的藥理特性

靜脈泵注Dex后，分布半衰期約6 min，消除半衰期約2 h，時量相關(guān)半衰期隨著輸注時間的增加顯著延長。Dex蛋白結(jié)合率在男性和女性相似，正常健康男女受試者血漿中，蛋白結(jié)合率平均為94%。

2 右美托咪定的臨床應(yīng)用

Dex可以通過肌注、靜脈注射、滴鼻等方式給予，應(yīng)用于全身麻醉、椎管內(nèi)麻醉以及神經(jīng)阻滯麻醉等多種麻醉過程中。作為術(shù)前用藥具有減輕患者，尤其是小兒患者的緊張和焦慮，抑制腺體分泌，預(yù)防局麻藥毒性等作用。還可以顯著減少術(shù)中丙泊酚、異氟烷、芬太尼等藥物的用量。全身麻醉術(shù)中應(yīng)用Dex可以改善患者的血流動力學(xué)、縮短患者的蘇醒時間。同時可以在一定程度上減少不良反應(yīng)的發(fā)生。聯(lián)合芬太尼類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少相應(yīng)藥物的用量，減輕阿片類藥物的副作用、減少老年患者術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率。除此之外，Dex可明顯減輕ICU患者的痛苦，且不影響呼吸，增加了住院治療的安全性。并且，它還可以控制因長時間在ICU所造成的藥物依賴甚至藥物成癮。由于Dex的兼具鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜且可以喚醒的藥理特點，其被廣泛應(yīng)用于門診手術(shù)及有創(chuàng)檢查[2]。

3 右美托咪定的藥代動力學(xué)

目前為止，人們對Dex的藥代動力學(xué)及其影響因素并沒有一個統(tǒng)一的認(rèn)識，其中藥代動力學(xué)的研究結(jié)果主要有三類，以下是較為典型的藥代動力學(xué)的研究結(jié)果：Dyck、Lin、Laura等人認(rèn)為三室模型能夠最好的表達(dá)靜脈血中右美托咪定的藥物濃度與藥物靜點之間的時間關(guān)系[3-5]。Dyck[3]等人的研究中在注藥開始后10，20，30，45，60，90，120分鐘時采集了健康志愿者的動脈血樣，并分析了當(dāng)時的Dex的血藥濃度，之后用標(biāo)準(zhǔn)的三室模型對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。最后得出結(jié)論：Dex 的穩(wěn)態(tài)分布容積為1.3 L/kg，總清除率為39 L/h，單次靜脈注射分布半衰期和消除半衰期分別為6 min和2 h。在Lin[4]等的研究中，受試者為術(shù)后在ICU恢復(fù)的患者，研究者在開始的前十分鐘以6μg/kg/h的速度進(jìn)行泵注，之后的350 min泵注速度降為0.4 mg/kg/h，并分別在注藥開始前的5，10，20，30，45，60，120，180，240，360 min以及注藥開始后的5，10，20，30，45，60，90，120，180，240，360，480，600，720 min進(jìn)行靜脈血采樣并測出血藥濃度。最后，研究者以年齡、性別、身高、體重、體表面積、瘦體重為影響因素的參數(shù)，用NONMEM軟件進(jìn)行模型的建立，并發(fā)現(xiàn)三室模型能最好的表達(dá)藥物濃度與時間的關(guān)系。在此項研究中，Dex的穩(wěn)態(tài)分布容積為389 L，在試驗開始后10，60，180，480 min時的時量相關(guān)半衰期分別為77，126，130，132 min。Laura[5]等人以健康的成年人作為受試者，以1，2，3，4，6，8 ng/mL的濃度泵注藥物，間隔一周以上的時間后重復(fù)試驗。在試驗開始的0，2，5，10，20，60，120，300 min采集動脈血樣并用光譜測定法對血樣中Dex的濃度進(jìn)行測定。

Dutta、Talke、Venn、Liu等的研究團(tuán)隊則認(rèn)為均為二室模型更適合Dex[6-9]。Dutta等人以10名健康成年男性為受試者進(jìn)行研究，根據(jù)計算機程序STANPUMP分7個階段進(jìn)行輸注，并在每個階段開始時、開始后的14 min；每個階段結(jié)束時、結(jié)束后的10，19，30，45，60 min和2，3，4 h進(jìn)行靜脈血采樣。之后，對血樣中的血藥濃度進(jìn)行檢測及并分析檢測得到的數(shù)據(jù)得出結(jié)論：在Dex血藥濃度為0.6（1.2） ng/mL時的消除半衰期和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為1.9h和72L。Talke研究組對受試者以600 ng/mL為目標(biāo)血漿濃度進(jìn)行60 min的持續(xù)輸注并采集動脈血樣進(jìn)行測定，經(jīng)分析得出結(jié)論。Venn等人的研究對象為10名成年人，輸注以2.5 μg/kg/h給予10 min的負(fù)荷量，隨后以0.7 μg/kg/h進(jìn)行持續(xù)輸注，藥物被注入中心靜脈，無協(xié)變量的二室模型為最佳描述曲線。Liu以36名1～9歲的外科手術(shù)患兒為研究對象，研究者采集患兒的靜脈血進(jìn)行測定分析。V?litato等人以527名臨床患者為研究對象，并采集了多達(dá)2144個血樣，經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出：Dex的清除率為39 L/h，血漿分布容積為104 L[10]。

4 右美托咪定藥代動力學(xué)的影響因素

根據(jù)既往研究，以下因素可能會影響Dex的藥代動力學(xué)。

年齡[4]，和人種[11]對右美的藥代動力學(xué)影響不具有統(tǒng)計學(xué)意義但由于代謝酶系統(tǒng)尚未成熟，新生兒的清除率降至0.26 L/（kg·h）[11]。Lin等的研究表明，Dex的藥代動力學(xué)與與人體的身高有關(guān)[4]，但具體的的相關(guān)系數(shù)有待進(jìn)一步研究。V?litato的研究中提到Dex的代謝系數(shù)在不同身體狀況的患者體內(nèi)有明顯差異，且代謝系數(shù)與體重有一定關(guān)聯(lián)[10]。此外，肝腎功能的損傷可以延長其血漿清除率。

5 總 結(jié)

本文介紹了Dex的臨床應(yīng)用、藥代動力學(xué)模型的研究現(xiàn)狀及其影響因素，為未來該藥的精準(zhǔn)用藥和個性化用藥提供了一定的條件。

表1 不同模型右美托咪定藥動學(xué)參數(shù)

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