美國FDA認證檢查準備工作

文/ 張學典

行業觀察 Industry Observation

美國FDA認證檢查準備工作

文/ 張學典

現場檢查是由美國食品與藥物管理局（以下簡稱FDA），EDQM等監管部門與企業對接的主要途徑之一——本文目的是通過對美國FDA海外檢查流程的描述，對于現行如何準備應對此類檢查,提供一些建議。

現場檢查是由美國食品與藥物管理局（以下簡稱FDA），EDQM等監管部門與企業對接的主要途徑之一。這些機構通常會透過檢查生產記錄中的數據以及在送件中使用的數據進行數據完整性檢查，并針對商業化產品的生產現場是否符合GMP規范進行評估。事前的溝通準備工作做的越充分，則現場檢查時，對于相關設施和企業就越有利。通過一次圓滿的檢查，將有助于企業在監管機構、患者以及客戶前建立信心與公信力。而對于一個有效的CMOs（代工公司），過去成功的官方檢查實績，亦會對客戶的忠誠度和事業往來產生正面的影響。本文目的是通過對美國FDA海外檢查流程的描述，對于現行如何準備應對此類檢查,提供一些建議。

美國FDA對食品、藥物企業的海外檢查認證工作始于1955年。2012年，美國國會通過FDA的安全和創新法案，其中要求檢查機構，對那些藥品銷往美國的外國工廠檢查次數頻率和美國國內的藥廠一樣。頒布此項法案的原因之一，是基于美國藥企生產的藥品中，約占80%的活性藥物成分（API）原料來自于國外。美國人每天服用的藥品，約40%在美國以外的國家或地區生產。世界兩大藥品出口國為印度與中國，兩國都有約500個向FDA注冊完成的藥品生產工廠（參見：消費者報告，2014年4月25日）。FDA一直在與中國及印度政府合作且逐步增加駐在當地的FDA調查員，以便及時針對兩國更多的工廠進行檢查。然而，大部分的海外檢查（包括那些中國和印度的檢查），仍需由美國派出的調查人員進行檢查。

在FDA的網站，可以找到給FDA調查人員在執行海外檢查和出差旅行時的指南，該指南涵蓋了標準作業、檢查和調查方式等，上述信息可查詢FDA網站[1]。該指南還包含有關主管部門、目標、職責、政策、指示和協助提供調查員和分析師在進行海外核查時的參考數據等等。

美國FDA海外檢查

海外檢查的目的，是協助FDA完成確保在國外加工的藥品、醫療設備、生物制品和食品以及準備進口美國的產品合乎法律及規范、辨識違規并予以糾正、禁止任何不安全、不合法的產品在美國市場中販賣的任務。除此之外，FDA也檢查一些參與新藥申請(NDA)的海外毒理學實驗室以確保他們符合最佳實驗室規范(GLPs)的要求。

FDA海外檢查計劃由美國監管事務辦公室的現場調查部（DFI）與區域業務辦公室共同制定。有關海外檢查的日常運作、全球調配和相關的海外檢查計劃由現場調查部（DFI）的分支機構---國際運營分部（IBO）負責。現場調查部（DFI）負責從區域業務辦公室挑選出所有參與海外檢查的檢察官和化學分析師。現場調查部（DFI）從可用成員中挑選出那些具有資格的國際專家, 而且確認他們能夠在指定時間內出差執行任務。

FDA旗下的5個中心部門,FDA (CDER藥物評價和研究中心; CDRH設備評估和研究中心; CVM獸醫中心; CFSAN食品安全和應用營養中心;以及CBER生物制劑評估和研究中心)有可能會提出進行海外檢查的要求，因為基于企業的新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、制藥商協會（PMA）的申報或是有些是針對于藥品的注冊或是已經進口到美國的違法產品。它們也會對于那些出口到美國的藥品制造商或提供美國制藥企業原輔料（API）的外國企業進行監督檢查。其他一些檢查要求，可能來自于先前有違法記錄或是出現藥物裝置（MDRs）問題、不良反應、發生產品召回的企業（在美國或在其他國家銷售的類似產品）。

有別于FDA在美國國內的檢查，檢察官會突然無預警的出現在現場執行突擊檢查，在正常狀況之下海外檢查通常會事先通知。現場調查部（DFI）或國際營運部（IBO）會直接或間接通過美國代理商發送出包含預定檢查日期的通知書給國外受檢企業。

因一次海外檢查差旅平均為3周，故DFI/IOB一般會安排當次差旅時程內分別檢查數家當地企業，且被挑中之企業應為生產同類型產品。每項檢查時間的分配，取決于能夠含蓋該項產品型號和數量為準。例如，一個檢察官對固體口服制劑設施進行監視檢查需要5天，而無菌注射劑產品設施需要的時間更長。依照常規來說，當檢查要求來自于美國藥品評估和研究中心(CDER) 時，美國科學調查部門的調查代表（專家）應當全程陪同檢察官一起執行現場檢查工作。

FDA檢察官接受過FDA政策和程序(包括QSIT–質量系統檢查技術）、合規手冊、FDA詢問技巧等的培訓以及與國內專家一起工作的在職訓練。檢察官還接受審問技巧訓練來辨別造假和檢測污染。在準備FDA現場檢查之前，讀者可連結USFDA網站的以下網址以獲取有用的信息：檢查操作手冊[2],檢查指南[3],檢查參考、指南和實地活動[4]，合規計劃指導手冊(CPGM)[5]，檢查數據庫[6]。

一般海外檢察官啟程前通常會收到FDA總部的指示，或在某些情況下，可能需要到FDA總部進行簡報。現場調查部（DFI）要確認檢察官了解美國藥品評估和研究中心(CDER)想要解決的議題或問題。在簡報中DFI會收集現行可用的NDAs，ANDAs，INDs，DMFs，PMAs，NADAs等檔案并提供給檢察官和化學分析師參考。在動身訪問前，檢察官將查閱當前狀況、前一次483缺失、檢查報告(EIRs)、待查企業或總部信息、內部評估報告、分工記錄、參考數據、現場活動計劃、有無召回和投訴等等(如果有的話)。

現場檢查前準備

對于CMO（代工公司）供貨商而言，當他們的制作原料藥檔案（DMF）第一次被他的客戶引用時，便可期待USFDA會派員來廠作現場檢驗，并同時檢查其新藥申請、仿制藥申請和配料外包（503b）的生產、加工、包裝和貯存的文檔、廠房設施和監控的文文件資料。對于批準前的檢查，FDA一般會派遣2位檢察官，一位是 GMP專員，另一位則是技術專員。技術專員通常是一位在FDA內被認可為項目領域專家或是有豐富經驗的專業人士，也可能是一位化學家或者是微生物學家，偶爾工程師也可以擔任技術專員任務。FDA通常(要注意到駐在中國和印度的FDA檢察官，從駐在國預先通知的時間可能只有一周)會提前2～4個月與企業聯系，以確認檢查日期，這樣對旅程安排也有幫助，有時FDA還會請企業推薦當地酒店。但FDA檢察官會自付差旅費，這與澳大利亞藥品及醫療器械管理局（TGA）、歐盟FDA的現場檢查截然不同，TGA及歐盟FDA會要求受檢企業負擔報銷檢察官之差旅費。企業最好事先打聽清楚FDA人員旅外的住宿標準，可以查閱美國聯邦政府指南關于政府工作人員旅行費用之限額，依此推薦最高限額以下的當地酒店[7]。

如果企業的日常商業行為不使用英文，則企業需指定內部譯員或外聘。理想的情況下翻譯員應該具備基本的GMP知識，熟知相應詞匯以便準確地進行翻譯工作。如果可能的話，他們能夠了解企業質量體系和運營則更好。如果是外聘翻譯員，至少在官方檢查之前，應該事先安排他們參訪企業現場。記住一定要提醒翻譯員正確的翻譯檢察官提出的所有問題，并且完整翻譯出公司代表提供給檢察官的所有信息。

檢查前，檢察官會要求查看公司質量管理政策和標準操作程序（SOPs）的文件。他們還可能要求檢查組織結構表，OOS，OOT，CAPA’s，最近的文件/生產/實驗室等的變更、召回、投訴等的列表清單。如果現場文件不是英文，他們會決定哪些關鍵文件必須翻譯為英文（至少是重要部分）。企業應該保留出口至美國的產品發貨列表、物料分配或者進一步加工記錄和出口檔案。如果檢察官要求提供上述信息，則受檢公司應立即提供。

一般產品分布的信息得在開幕/介紹會議期間提供，至于檢察官若有要求更具體的產品分布信息，那么稍后應該再提供給檢察官。當檢查結束后，檢察官需要這些信息作為準備制作檢查報告(EIRs)之用，EIRs內容包括：企業在美國的代理、企業供應鏈、產品貨運、物流量和使用用途。

一個準備充分的現場，是取得檢查成功的重要關鍵。參與現場檢查的每一位員工，包括安防人員，均應清楚自己的角色、責任以及在檢查過程中自己的決定。在檢察官來以前，他們還應該知道企業和檢察官在審核中的權利。如果該企業之前已經做過類似官方檢查，參與現場檢查的人員都應該了解前次的檢查報告和收到引文，以及回復和承諾。

廠房設施在現場檢查前，應該盡可能做好清潔、維修以及重新涂料,以證明廠房設施處在維護良好的狀態下。公司應設立一個臨時房間，并將大多數可能被檢察官要求的文件/數據移到那里，以便在檢查期間能夠及時方便地找到并提供檢察官要求的文件。如能事先在現場模擬海外檢查則更為理想，這會使得每個人（包括翻譯員）了解自己在整個檢查過程中的角色與責任。現場模擬還能找出弱項和缺陷，然后予以補救。有時可能沒有足夠時間做檢查前的補救，則可準備好整改計劃。這樣，若在檢查期間，檢察官也發現了同樣問題就可把整改計劃提交給他，那么有時候檢察官就不會將此列入缺失，因企業自身已知道自己的缺陷，并且也已制定了整改計劃。

有些企業規定來訪者進入現場前須簽署一些文件，如：訪客記錄、保密協議、免責協議等，當意外事故發生時，企業將不負任何道義責任或法律責任等。首先，企業應該要求檢察官遵循規定，但有些規定可能遭到檢察官的拒絕；企業應當為這種情況提前做好準備，以防此類情況發生。一般來說為利于進行檢查，企業會圍繞著自身的需求，想辦法獲得上一級主管的批準。

在準備檢查過程中，企業可能希望先了解檢察官的背景，或從查閱483、EIR上檢察官曾經發布過的警告信等，了解其現場檢查的經歷。在某些情況下，企業可以直接從FDA官方網站或通過信息自由法(FOIA)之請求取得483s、EIR和警告信；企業也可以付費從其他企業處得到這些信息。若能了解檢察官的背景和FDA關注的熱點話題，例如近幾年的資料完整性，將有助于企業準備好一次成功的檢查。（未完待續）

鏈接

[1] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ForeignInspections;

[2] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/IOM/;

[3] http://www.fda.gov/iceci/inspections/ inspectionguides/;

[4] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/

[5] h t t p://w w w.f d a.g o v/I C E C I/ ComplianceManuals/ComplianceProgramManual/ default.htm;

[6] http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ ucm222557.htm;

[7] https://aoprals.state.gov/content.asp?content_ id=184&menu_id=78.

本文作者系美國一力顧問有限公司總經理。