無菌藥品生產的風險管理

文/ 李樹德

無菌藥品生產的風險管理

文/ 李樹德

無菌藥品的生產是要求最嚴格、風險最大的制藥生產——新版GMP對無菌生產的要求變化最大，標準起點高，從而對藥品生產控制和產量質量有更好的保證。中國制藥企業正面臨著新一輪無菌控制水平提升的挑戰,因此無菌藥品生產的風險管理將尤為重要。

無菌藥品的生產是要求最嚴格、風險最大的制藥生產，新版GMP對無菌生產的要求變化最大，標準起點高，從而對藥品生產控制和產量質量有更好的保證。新一輪無菌控制水平提升的挑戰為如何正確理解“質量源于設計”的理念，按照法規要求合理地設計生產工藝，優化生產過程控制，順利實現新版GMP的認證要求，從細節入手，切實提高藥品生產質量管理水平至關重要。

完整的風險管理程序包括風險評估、風險控制與風險的溝通與審核等組成部分，基礎是風險評估。在風險評估階段，風險識別（危險辨識）又是最重要的。風險識別就是要找出風險。通過風險調查和分析，查找出藥品生產各個環節的風險源（隱患），并找出風險源向風險事故轉化的條件。

基于藥品生產質量管理五大要素，建立風險識別體系，開展風險識別工作，不失為做好藥品生產質量風險管理的有效途徑。可以根據不同要素及相關項目特點，選擇適當的風險管理工具開展識別活動，并在風險識別的基礎上，展開風險管理流程。

人員

數量是否滿足需要?無論是各部門管理人員，還是一線操作人員，其數量配備是否能夠保證運行需要？企業應根據其品種、規模、產能等具體情況，設定崗位，并且在確定崗位職責的基礎上，確定每個崗位所需人員數量。職責交叉過多、崗位工作量過大等，均是重要風險隱患。

資質是否符合要求?企業負責人、生產管理負責人及質量管理負責人、質量受權人的學歷、經歷及其工作經驗，均是必不可少的“硬件配置”。硬件達不到要求，風險也就在那里擺著了！其他相關崗位人員，同樣需要有“硬件”的資質要求的，比如QC人員、公用系統管理人員等，不具備相應資質，是很難履行職責的。

職責是否明確？每個崗位人員，均應明確其職責與責任。關鍵崗位人員的職責也是“剛性”的，不可以兼職的崗位，就必須獨立履職。崗位員工對自己的職責應該是“爛熟于心”。如果一個企業的員工，對自身的職責都搞不清楚、不知道自己負責的工作內容，這就是重要風險點。職責不清晰，會直接導致工作落實不到位，無法建立責任體系。

培訓是否到位？明確職責是為了解決“干什么”的問題，強化培訓則是努力解決“怎么干”的問題。業務培訓不能夠大呼隆，不能夠泛泛而談，不能夠走形式。一次針對性的培訓，其效果可能超過十次大呼隆的聽課。在什么崗位上，就必須熟悉和掌握履行崗位職責所需要的知識。目前，許多企業的培訓效果欠佳，關鍵是崗位培訓不到位。要求一名一線操作工背誦那么多的法律法規有意義嗎？崗位SOP才是他們必須熟練掌握的。風險識別過程中，可以到現場測試員工對SOP的掌握程度。

操作是否規范？理論培訓的效果可以通過書面測試、口頭測試進行檢測，但真正落到實處還是必須體現在規范操作方面。因此，在對人員要素進行風險識別過程中，應隨機抽查員工進行現場操作演示。對照相關規程，檢測符合性。倘若被抽到的員工，無法按照規定程序（規程）完成操作，應列為重要風險，必須采取控制措施。

衛生是否合規？藥品生產企業的員工衛生問題，也是一個“剛性習慣”養成問題。人是第一大污染源，必須時時處處采取切實有效的措施加以控制。是否所有人員都接受了衛生方面的培訓，尤其是潔凈區工作人員的污染防控知識是培訓到位是一個重要議題。著裝管理總是不少企業的薄弱環節，GMP檢查人員總是能夠在一些的著裝環節發現缺陷。

設備

配備是否滿足需要？無論是生產設備，還是實驗室設備，乃至于倉儲設施、計量設備等，凡是生產與質量管理需要的，都必須按規定配備。有的設備可以共用，但大多數設備是不應該出現借用、挪用現象的，特別是某些設備存在使用環境方面的要求，還有些設備在安裝確認以及相關校準后，不宜隨便移動。

確認是否完成？已經投入使用的設備、設施是否按照規定要求完成確認？檢查、核實相關確認文件，若存在確認活動未完成或不符合預期要求，設備即投入使用，屬于重要風險點。對關鍵性生產設備、設施的確認狀態應在進行產品質量回顧分析過程中予以審核，應明確是否需要再確認。當趨勢出現漸進性變化時，是否進行了風險評估并采取相應措施。對運輸有特殊要求的物料與產品，運輸設施確認情況，包括溫度、濕度、震動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、產品對環境因素的敏感性、關鍵環境條件進行連續監控等。

清潔驗證完成情況。是否根據所涉及的物料，合理確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準？可接受標準是否考慮工藝設備鏈多個設備潛在的累積效應？是否進行了連續3次以上的清潔驗證？采用自動化清潔方法時，是否對所用清潔設備設定的正常操作范圍進行驗證；使用人工清潔程序時，是否對影響清潔效果的各種因素進行評估？清潔驗證過程中，是否對潛在的微生物污染進行評價？對生產無菌藥品，必要時，應評價細菌內毒素污染。是否考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響？對階段性生產的，是否將階段性生產的最長時間和最大批次數量作為清潔驗證的評價依據？采用最差條件產品進行清潔驗證時，其產品的選擇依據？

維護與維修。是否制定預防性維護計劃和操作規程？維護與維修的記錄情況。經改造或重大維修的設備，是否進行了再確認？維護或維修后的清潔情況以及維護、維修過程是否對產品質量安全造成影響？

操作規程制定情況。主要生產設備和檢驗設備是否均制定了相應的操作規程？是否根據清潔驗證情況制定生產設備清潔規程？操作規程與相關批生產記錄、清場記錄的符合性審核。2.6 使用日志的制定與記錄情況。與藥品生產、檢驗相關的設備和儀器是否均按要求建立了使用日志？是否通過制定規程確認使用日志的配置范圍？是否根據設備和儀器的類別特點，合理設計設備和儀器使用日志的格式？是否規范管理日志包括日志修訂、分發、存檔，均必須與其他生產管理文件同等要求。是否規范填寫日志？設備和儀器使用日志填寫不規范就難以達到預期目的。操作人員對設備和儀器使用日志中需要填寫的欄目內容均應認真記錄，內容闕如的，劃掉空格。對相關術語應予以統一。記錄內容不應產生歧義。應及時記錄，并有操作與復核人員簽字。

儀表與計量器具的校準情況。是否制定校準計劃并按計劃實施？各項校準記錄保存情況。校準有效期標識是否清晰，并在有效期內？計量標準器具是否符合規定？衡器定期檢查（校準）情況。校準的儀表、衡器的量程范圍與實際使用范圍的符合性、可用性。

水系統管理情況。制藥用水是否符合預定用途？依據藥典標準對制藥用水的定期檢測情況（包括原水及純化水、注射用水等）。檢測的周期、頻率、取樣點是否符合要求？是否與驗證時確定的一致？制水車間現場監測的指標、項目、方法等是否符合規范？記錄是否真實、完整、及時（現場操作考核）？防止微生物污染與滋生的措施是否得當并得到落實？包括水系統的設計、安裝和維護情況（如管道的設計與安裝是否避免死角、盲管，主管道的波度設計）；儲罐與管道材質的選擇情況；循環或保溫循環情況；設備與管道消毒情況。

物料

質量標準制定情況。所有與藥品生產情況的物料（包括原輔料、包裝材料、產品等）是否均制定了符合規范的質量標準（包括標準的具體項目、內容、與注冊標準的符合性等）？質量標準的審核、批準、復制、替換或撤銷等，是否符合文件管理要求？

供應商管理情況。是否根據對藥品質量及安全性影響程度，將物料分類并確定主要物料？對主要物料供應商現場審計情況。供應商評估、審計與批準操作規程制定與實施情況。與供應商簽訂的“質量保證協議書”是否內容全面、責任明確、合法有效？供應商檔案內容收集是否全面？是否存在關鍵性資質材料的短缺情況？資質材料是否做到及時更新、補充相關內容？是否對供應商開展定期質量回顧分析？供應商變更是否規范要求？

購進與驗收情況。是否存在從未經審計確認的合格供應商處采購物料？采購時索取的證件、資料（如廠家檢驗報告、口岸所檢驗報告、發票等）是否齊全、合規？物料接受進庫過程的初驗情況（是否核對合格供應商名單？包裝密封性與完整性檢查情況及入庫記錄，制定入庫批號并通知QA取樣等）。所有物料是否均賦予唯一性代碼？

儲存是否做到分類、按規定條件、規定期限儲存？基礎養護情況（“五防”措施落實情況；中藥材養護情況等）。查看庫區平面布置圖（含功能區劃分、溫濕度控制系統、昆蟲與動物控制布局、人流與物流等）是否合理？管理是否到位？溫濕度確認情況。

標簽標識管理情況。標識物設計與印制是否符合相關規定？是否儲存于專庫？各類物料以及處于不同生產階段的物料是否均黏貼符合規定的標簽（標簽內容與格式符合規范）？物料狀態標識是否符合要求？貨位卡是否能夠發揮了溯源功能？投入使用的原輔料是否均有本企業檢驗合格的標識？

檢驗管理情況。取樣是否符合規范要求（包括方法、環境、器具、容器、取樣量、標簽等）？檢查產品的留樣情況（包括物料與產品是否均按規定進行了留樣？留樣觀察、使用情況及留樣登記等）。持續穩定性考察批次、檢驗頻次、檢驗結果的評價與處置等是否符合規范？檢驗記錄（數據）的完整性、真實性等（調閱原始數據）。檢驗方法的驗證與檢驗儀器的確認情況。委托檢驗是否符合規定？

放行與使用情況。物料與產品的放行程序是否合規？配料與復核是否是否做到最大程度的避免混淆、差錯及污染、交叉污染？重新加工、返工與回收規程的制定與實施情況。產品放行的程序。質量受權人的審核是否落實到位？

工藝

工藝驗證情況。工藝驗證方案內容是否完整（是否包含了相關要素）？生產工藝參數設計合理性認定情況。最終產品質量的考察情況。無菌生產工藝驗證模擬灌裝試驗數量與批量的匹配及污染調查情況。再驗證與回顧性驗證情況。驗證結論與注冊工藝的符合性確認。

工藝規程制定情況。是否以注冊批準的工藝與前驗證結果為依據，制定與確認每個產品的工藝規程？工藝規程內容的完整性（包括關鍵設備的準備、關鍵生產步驟與工藝參數說明、生產操作要求、待包裝產品的貯存要求等）如何？

相關操作規程制定與執行情況。包括產品批次劃分、編制藥品批號與確定生產日期、產品包裝、偏差處理、變更控制等方面的規程。

生產過程中防止混淆、污染與交叉污染措施落實是否到位？比如同一操作間是否存在不同品種或規格藥品的生產操作？是否定期檢查和評估防止污染與交叉污染措施的適用性、有效性？包裝操作避免混淆與防止污染措施落實情況等。

偏差處理情況。對偏差調查是否評估對產品質量的潛在影響？重大偏差調查處理情況（包括涉及產品的處置、糾正措施與預防措施等）。偏差的記錄與報告情況等。

變更控制情況。是否存在需經藥監部門批準的變更未經批準已經實施？對可能影響產品質量的變更是否均進行了相關評估？是否存在需經確認、驗證的變更未行確認或驗證？有關主要變更實施后，對產品質量的評估與考察情況。相關文件的修訂情況。

批記錄的審查。審核原版空白批記錄與現行批準的工藝規程的一致性。關鍵工藝參數是否在批記錄中得到體現？批記錄及相關文件的受控情況。各項記錄內容的及時性、完整性、溯源性、關聯性是否符合規范要求？

產品質量回顧分析完成情況。是否按規范要求完成了產品年度質量回顧分析？對回顧分析結果的評估及對評估結果所采取的應對措施（如糾正與預防措施、再確認、再驗證等）。

環境

廠址選擇與廠區環境。周邊環境（包括周圍環境、周邊企業是否對本企業產品質量造成不利影響？是否做到道路硬化、空地綠化、不見裸土、揚塵？廠區人流、物流是否合理？廠房布局是否有利于避免污染與交叉污染？

生產特殊性質藥品廠房及設施、設備的布局、內外環境是否進行評估論證？特殊性質藥品包括高致敏性藥品、高活性化學藥品、高毒性藥品、β-內酰胺結構類藥品、部分生物制品、性激素類避孕藥品等。

功能間設置與空間是否滿足需要？包括生產區、倉儲區質控實驗室等必須設置的功能間是否齊全？各功能間空間是否滿足需要？是否存在不適當的功能間混用及空間逼仄現象？潔凈區設計與布局是否合理？潔凈區潔凈級別劃分是否合理？是否存在將應在潔凈區的生產操作安排在非潔凈區的情形？潔凈區的人流、物流設計是否合理？不同潔凈級別功能間之間的氣閘、聯鎖等設計是否滿足要求？

潔凈區管理是否符合要求？溫濕度與是否與生產工藝相適應？安裝壓差計的部位選擇以及壓差監控情況。是否按照規范要求對懸浮粒子和微生物限度開展監測工作？是否存在應監控壓差的部位未安裝壓差計的情形？是否存在壓差示值異常未發現或及時處置情況？潔凈區內表面維護情況。是否存在天棚開裂跑風漏氣、墻壁與地面坑凹不平聚塵集灰現象?

凈化空調管理情況。溫濕度監控情況，是否存在超標現象？初效、中效過濾器管理情況，包括初阻力與終阻力（更換或對過濾器處理）標示、記錄情況，有無壓差異常現象？系統消毒情況（包括消毒效果的驗證、消毒記錄等）。凈化空調運行維護情況。

其它環境合規情況。相關車間防塵、捕塵設施設置與運行情況如何？廠房防止昆蟲、老鼠設施安裝與運行情況。倉儲、實驗室等區域的溫濕度控制情況。噪聲是否超標、照度是否滿足生產需要？廠區布局、建筑物及功能間標識、編號是否醒目？

藥品生產企業要做好風險管理體系的建設，以掃清目前企業風險管理工作中存在的誤區和盲區，明確風險防控工作的重點和方向。特別是采取牽一發而動全身的策略，抓住藥品質量風險管理的關鍵環節，以著力推進趨勢分析與評估預警工作為切入點，帶動藥品生產企業持續完善風險管理體系，建立健全放行系統。

本文作者系百濟神州生物制藥公司項目總監。