卵巢癌患者血清TSGF和ROMA指數的應用價值分析

陳聚興，伍尚劍，莫夏鷹，陳紹軒，陳瑞麗

(懷集縣人民醫院，廣東懷集526400)

卵巢癌患者血清TSGF和ROMA指數的應用價值分析

陳聚興，伍尚劍，莫夏鷹，陳紹軒，陳瑞麗

(懷集縣人民醫院，廣東懷集526400)

目的評價腫瘤特異性生長因子（Tumor specific growth factor，TSGF）和卵巢惡性腫瘤風險模型（Risk ovarian malignancy algorithm，ROMA）指數對卵巢癌風險性的評估價值并分析兩項指標與卵巢癌臨床病理分期的相關性，為臨床診斷治療卵巢癌及預后提供依據。方法檢測受試者TSGF、人附睪蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，并通過HE4與CA125的數值用卵巢癌風險性評估軟件計算ROMA指數，統計分析卵巢癌患者血清TSGF、HE4、CA125水平和ROMA指數與臨床分期之間的關系。結果與正常對照組和卵巢良性腫瘤組比較，卵巢癌組的TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數水平和陽性率隨著臨床分期的升高而呈升高的趨勢，絕經后均高于絕經前，差異均有統計學意義(P＜0.05)。經相關性分析顯示：ROMA指數陽性率與TSGF、HE4、CA125陽性率呈明顯正相關（r=0.84；r= 0.97；r=0.78）。卵巢癌組中ROMA指數的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值最高；CAl25的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值最低，兩者差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論ROMA指數的檢測有助于評估患卵巢癌的風險性，對于早期卵巢癌具有更好的預測價值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進而提高五年生存率。

TSGF；HE4；CA125；ROMA指數；卵巢癌；病理分期；預后

卵巢癌發病率低于子宮頸癌和子宮體癌而位居第三，但其死亡率在女性生殖系統腫瘤中卻是高居首位的。卵巢癌早期往往無癥狀，晚期常會出現胃腸道癥狀，所以75%的患者就診時已是晚期[1]，5年生存率在20%～36.1%之間[2，3]。因此采取有效的診斷方法盡早確定患者是否具有卵巢惡性腫瘤的高風險性至關重要。為此，筆者通過回顧性分析并比較78例卵巢癌、86例卵巢良性腫瘤患者、92例健康體檢者的血清TSGF、HE4、CA125及ROMA指數的水平，并分析各項指標與卵巢癌患者臨床分期的相關性和診斷效能，進而評價血清TSGF、HE4、CA125和ROMA指數在早期判斷卵巢癌高風險性的價值。

1 對象與方法

1.1 對象選擇2014年1月到2015年12月期間在懷集縣人民醫院就診并經術后石蠟切片病理確診的78例卵巢癌病人進行臨床回顧性分析并隨訪，年齡20～73歲，中位數為56歲，絕經前46例和絕經后32例，并根據國際婦產科聯盟(FIGO) 2013年的臨床病理分期標準將卵巢癌組分為四期，其中I期20例、Ⅱ期24例、Ⅲ期24例、Ⅳ期10例；選取經病理確診的良性卵巢腫瘤組86例，年齡22～74歲，中位數為58歲，絕經前42例和絕經后44例；另選我院健康體檢中心的92例健康女性體檢者為正常對照組，年齡24～66歲，中位數為48歲，絕經前44例和絕經后48例，無腫瘤家族史，均排除卵巢、心、肝、肺、胃等重要臟器的疾患。所有研究對象的絕經標準以年齡≥60歲或年齡＜60歲，自然閉經≥12個月且FSH、雌激素水平處于絕經期范圍進行判斷。

1.2 試劑與儀器采用貝克曼公司生產的AU5800全自動生化分析儀和廣州科方生物技術有限公司生產的試劑檢測TSGF；使用德國羅氏公司生產的E601全自動電化學發光儀和配套試劑檢測HE4 (上送至廣州市華銀檢驗醫學檢驗中心檢測)、CA125，后由德國羅氏公司提供的分析軟件計算出卵巢癌風險預測模型(ROMA)指數。

1.3 標本采集抽取受試者空腹靜脈血3～4ml于無抗凝試管中，靜置30min，4000r/min離心15min，分離血清，－20℃冰箱保存待測。

1.4 標本檢測與ROMA指數計算應用速率法法檢測血清TSGF和電化學發光法檢測血清HE4和CA125水平，檢測過程嚴格按標準操作說明書進行。陽性例數按以下標準進行統計：TSGF≥64U/ml和HE4≥140pmol/L和CA125≥35U/ml；絕經前婦女：ROMA值≥11.4%；絕經后婦女：ROMA值≥29.9%。

ROMA指數計算：將HE4和CA125值輸入卵巢癌風險預測模型(ROMA)分析軟件，自動計算相應的ROMA指數。ROMA指數計算公式：根據下述公式⑴和⑵，分別計算出絕經前和絕經后病人的預測指數（PI）。根據婦女的絕經狀態，把HE4測定和CA125II測定得到的數值代入下述公式計算出PI。

⑴絕經前：PI=－12.0+2.38×LN[HE4]+0.0626× LN[CA125]

⑵絕經后：PI=－8.09+1.04×LN[HE4]+0.732×LN [CA125]

其中，LN=自然對數，切勿采用LOG=LOG10。

在計算ROMA值（即預測概率）時，把PI計算值代入公式⑶：

⑶ROMA值（%）=exp（PI）/[1+exp（PI）]×100

其中exp（PI）=ePI。注意：上述公式適用于計算28.8～3847pmol/L的ElecsysHE4測定和6.42～5000U/ml的ElecsysCA125II測定的ROMA值。軟件判定絕經前和絕經后患者的ROMA指數臨界值為：絕經前婦女：ROMA值≥11.4%=上皮卵巢癌高風險；ROMA值＜11.4%=卵巢上皮癌低風險。絕經后婦女：ROMA值≥29.9%=卵巢上皮癌高風險；ROMA值＜29.9%=卵巢上皮癌低風險。

1.5 統計學分析統計分析采用SPSS 17.0軟件進行統計，計數資料組間差異采用χ2檢驗，計量資料組間差異采用方差分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 各組TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數水平比較（x±s）

2 結果

見表1、見表2、見表3。

3 討論

卵巢癌是具有發病隱匿、早期往往缺乏特異的癥狀與體征、較為容易擴散的特點，卵巢癌在早期(I期)接受治療，5年生存率可達90%左右，但是卵巢癌如果在晚期被發現，預后較差，5年生存率不足50%，因此尋找一些診斷效能較好的腫瘤標志物來提高卵巢癌的早期診斷率，對于卵巢癌的診斷、鑒別診斷、治療及預后都十分的重要。

TSGF是腫瘤細胞產生的一種與其生長、轉移、浸潤有密切關系的多肽類物質，研究發現惡性腫瘤及周圍血管大量增生的物質基礎，僅僅對惡性腫瘤的血管增生起作用而對非惡性腫瘤的血管增生無明顯作用，它作為一種廣譜腫瘤標志物，在檢測腫瘤復發或轉移方面得到了公認并已廣泛應用于臨床，本研究中TSGF在卵巢癌中的水平和陽性率均是最高的，并有隨著臨床分期的升高而升高的趨勢，但其敏感性和特異性一般（分別為60.26%，76.40%）。

而近年來的研究表明HE4作為一種新的卵巢癌標志物，在人正常卵巢組織和大多數非卵巢癌中幾乎不表達或低表達，是卵巢癌中最常見的上調表達基因之一[4]，Hellstrom I等[5]研究發現HE4檢測卵巢癌的敏感性與CA125相當，而特異性更高，可作為卵巢癌的血清腫瘤標志物，并且HE4表達與臨床分期之間均有密切關系，其表達隨臨床分期的增高而升高[6]。Moore RG等[7]診斷上皮細胞性卵巢癌時，發現在相同特異性下，HE4的敏感性高于CA125，說明HE4比CA125更有利于卵巢癌的發現。在TSGF、HE4、CAl25這三個指標中，HE4特異性（80.90%）和陽性預測值（61.80%）均是最高，表明其對于卵巢癌的陽性診斷效能顯著優于TSGF和CA125，這說明在診斷卵巢癌時，HE4比其他腫瘤標志物對于卵巢癌早期診斷具有良好臨床診斷價值，這與楊慶忠[8]的研究結果一致。

表2 各組TSGF、HE4、CAl25和ROMA指數陽性率比較[%(例)]

表3 血清TSGF、HE4、CAl25和ROMA指數的診斷效能的比較(%)

目前CA125是臨床上最常用的卵巢癌血清學標志物，被認為是檢測卵巢癌的應用廣泛的腫瘤標志物，臨床醫生也會十分關注CA125等腫瘤標志物的檢查結果，了解能否在判斷腫塊的良惡性方面提供有價值的信息，但對于其在1%～2%的正常個體，非卵巢惡性腫瘤如肝硬化、慢性心力衰竭、自身免疫性系統疾病、任何刺激到腹膜的損傷、子宮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、子宮內膜異位、盆腔炎、卵巢囊腫等良性婦科疾病等CAl25均可出現不同程度的升高，而近20%的卵巢癌患者并不表達CA125，從而引起對卵巢癌診斷早期敏感性和特異性均不高[7，9，10]，因此僅僅應用CA125作為卵巢癌的診斷指標不夠理想，本研究的CAl25的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值均為最低，也從中驗證了這一觀點。

近年來國外多中心研究表明利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢癌風險預測模型(ROMA指數)可用于評估絕經前和絕經后婦女患有卵巢癌風險并可將有卵巢癌患者正確區分為高風險和低風險，本研究結果ROMA指數的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值最高，表明選擇ROMA指數在鑒別卵巢良惡性腫瘤及高危人群的篩查方面，可以為臨床醫生提供幫助，具有很好的臨床應用價值。經相關性分析顯示：ROMA指數陽性率與TSGF、HE4、CA125陽性率呈明顯正相關（r=0.84；r= 0.97；r=0.78），表明ROMA指數陽性率隨著TSGF、HE4、CA125陽性率升高而升高，換言之，ROMA指數可以幫助臨床醫生更準確的評估患者患卵巢癌風險性的高低，進而判斷腹盆腔腫塊良惡性，盡快明確診斷，以便選擇最適宜的治療方案，爭取最佳的治療時機，獲得最佳治療效果。另外，三項以上的聯合檢測如TSGF+ROMA指數或者TSGF+HE4+ CAl25+ROMA指數的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值并非是最高的，這說明通過對TSGF、HE4、CAl25、ROMA指數的聯合檢測的研究分析發現3種或以上的腫瘤標志物聯合檢測并未顯著提高對卵巢癌的診斷效能，這與Moore RG[7]等研究是一致的。NCCN2011年卵巢癌指南強調卵巢癌分期、分級在判斷預后以及指導治療的重要性，臨床I期患者治療方式完全有別于Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期患者，Ⅲ或Ⅳ期患者的5年生存率僅31%，而I期患者手術后的生存率大于95%[11]。筆者比較卵巢癌不同臨床分期時TSGF、HE4、CA125和ROMA指數的陽性率，發現除Ⅳ期之外，TSGF、HE4、CAl25和ROMA陽性率隨著臨床分期的升高而大致呈升高趨勢并且絕經后均高于絕經前，其中ROMA指數在卵巢癌Ⅲ期絕經后的陽性率最高(84.62%)，但CA125在I期絕經后的的陽性率（33.33%）最低，本研究結果與何華[12]的研究結果基本一致，說明CA125對于I期絕經后檢出率不高，而ROMA指數對于卵巢癌Ⅲ期絕經后檢出率最高，ROMA指數尤其適合對卵巢癌的早期診斷，可提高CA125單項檢測對卵巢癌的早期診斷效率，對提高卵巢癌患者的五年生存率至關重要，這與陳燕[13]、吳學煒[14]、張碧蓮[15]等研究結論基本一致。可能由于Ⅳ期選擇的例數較少而引起監測的腫瘤指標的陽性率并不隨著臨床分期的升高而呈升高，其中的原因有待進一步研究分析。

綜上所述，HE4作為一種卵巢癌新的腫瘤相關標志物，具有比CA125更好的鑒別診斷價值，血清HE4、CA125的聯合檢測及ROMA指數的計算有助于評估盆腔腫塊患者患卵巢癌的風險性。對于早期且為上皮性卵巢癌尤其是漿液性卵巢癌具有更好的預測價值，可提高卵巢癌的早期診斷效率，進而提高五年生存率。

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The application value analysis of serum TSGF and ROMA index in patients with ovarian cancer

CHEN Juxing，WU Shangjian，MO Xiaying，CHEN Shaoxuan，CHEN Ruili.The People's Hospital of Huaiji County，Guangdong Huaiji 526400，China.

Objective To evaluate the value of tumor specific growth factor(TSGF)and risk ovarian malignancy algorithm(ROMA)in assessing the risk of ovarian cancer and analyse the relationship between the two indexes and clinical pathological stage of ovarian cancer for clinical diagnosis，treatment and prognosis of ovarian cancer.Methods The levels of TSGF，HE4 and CA125 were detected in the subjects.ROMA index was calculated by using HE4 and CA125 numerical value of ovarian cancer risk assessment software.The relationship between serum levels of TSGF，HE4，CA125 and ROMA index in patients with ovarian cancer and clinical stage was analyzed statistically.Results Compared with normal control group and benign ovarian tumor group，the levels of TSGF，HE4，CAl25，ROMA and the positive rate of ovarian cancer group increased with the clinical stage.All the parameters in postmenopause are higher than that in premenopause，with significant differences(P＜0.05).The positive rate of ROMA index was positively correlated with that of TSGF，HE4 and CA125 by correlation analysis.The sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of ROMA index in ovarian cancer group were the highest；them of CAl25 were the lowest，and the differences between ROMA index and CA125 were statistically significant(P＜0.05).Conclusion The detection of ROMA index helps to assess the risk of ovarian cancer and has better predictive value for early ovarian cancer，and it can improve the efficiency of early diagnosis of ovarian cancer and the five－year survival rate.

TSGF；HE4；CA125；ROMA index；Ovarian cancer；Clinical stage；Prognosis

R711.75，R446.62

A

1674－1129(2017)01－0052－04

10.3969/j.issn.1674－1129.2017.01.016

2016-06-06；

2016-11-23)

陳聚興，男，1981年生，學士學位，副主任技師，主要研究方向:免疫檢驗學（腫瘤免疫學），傳染病學，血液學。