老年認知功能障礙的糖尿病相關危險因素

劉佳霓 郭萬軍

老年認知功能障礙的糖尿病相關危險因素

劉佳霓 郭萬軍

郭萬軍 教授

糖尿病(diabetes melitus,DM)是常見的慢性病之一,全球成年人患病率接近10%,我國患病率為11.6%,DM病人數量達九千萬余例[1]。由于DM是一種系統性疾病,可影響全身各器官及血管,導致多種并發癥,如心血管疾病、腎病、視網膜病變、糖尿病足、神經系統病變等。認知是指人類在清醒的情況下認識和獲取知識的智能加工過程,涉及學習、記憶、語言、思維、精神、情感等一系列功能活動。認知功能由多個認知域組成,包括記憶力、注意力、計算力、時空間定向力、結構能力、執行力、語言理解能力和表達能力等[2]。而認知功能障礙泛指輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)到癡呆的各種程度的認知功能減退。MCI是指介于正常衰老和癡呆之間的一種認知功能受損,但未達到癡呆的診斷標準。近年研究發現MCI轉變為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的可能性很大[3]。近年來有很多研究認為,DM可通過各種因素引起中樞神經系統病變,從而導致或加重老年病人的認知功能障礙,但其機制并不明了[4]。本文就老年認知功能障礙的發生和加重過程中的DM相關危險因素做一綜述。

1 老年DM與認知功能障礙的相關性

流行病學研究提示,DM和認知功能障礙的發病率均隨著年齡的增大而增加,且兩者具有一系列共性,嚴重影響老年人的生活質量,加重家庭及醫療負擔[5]。大量研究顯示,DM會影響病人的認知功能,并加速認知功能減退,其不僅導致血管性癡呆,而且是AD的高危因素。有研究提示,在DM病人中MCI的發生率較正常人高1.5倍。而近期研究還發現,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)病人存在廣泛腦灰質萎縮,顳中回萎縮與T2DM病人認知功能下降成正相關,提示其萎縮增加了T2DM病人患MCI的風險,表明T2DM為認知功能障礙的一個高風險因素[6]。劉瑤霞等[7]研究提示,老年T2DM病人認知功能障礙罹患率高,回憶力和近期記憶力最常受損。

2 DM與認知功能障礙的相關危險因素

2.1 血糖水平

2.1.1 高血糖:目前研究認為血糖升高是腦退行性變的重要危險因素之一。血糖升高可導致心臟、腎臟、眼底、周圍神經等出現相應的損害,同時也可引起中樞神經系統的損傷[8]。高血糖可從多方面導致神經原細胞的損傷,如血糖過高可引起神經元細胞內滲透壓力的改變,導致細胞內線粒體及神經元細胞水腫;也可以改變神經遞質表達;同時可致大腦微血管的損傷,導致病人出現認知功能障礙。

2.1.2 低血糖:葡萄糖是全身能量代謝的重要營養物質,也是大腦供給能量的主要來源。大腦中氧及糖原儲備不足,不耐受缺氧及低血糖狀態,低血糖狀態使大腦神經元處于能量供應不足狀態,引起大腦代謝異常,導致功能紊亂[9]。謝積斌等[10]在近期的研究中提出T2DM病人反復低血糖可導致認知功能受損。同時,低血糖會損害大腦皮層的神經元,包括海馬、基底神經節等,引起病人學習及記憶出現異常[11]。Aung等[12]在近期研究中發現,發生過嚴重低血糖的老年T2DM病人在言語流暢方面出現異常。但是Puente等[13]研究顯示,反復發生中等程度低血糖的實驗鼠,發生由嚴重低血糖引起的腦損傷及認知功能障礙的概率減少。故需進一步研究低血糖對認知功能的影響。

2.1.3 血糖波動:血糖波動是指血糖水平在其高峰和低谷之間不穩定變化。DM病人血糖控制不佳,血糖波動范圍較正常人更大,高血糖可導致病人出現血管病變如動脈粥樣硬化或者淀粉樣變,而低血糖狀態則導致神經元細胞代謝異常,而劇烈的血糖波動使血管病變附近的神經元細胞發生損傷,引起認知功能障礙。Zhong等[14]通過對248例老年T2DM病人進行持續3 d的動態血糖監測發現,血糖波動大的病人認知功能差。

2.2 胰島素 胰島素是由胰島B細胞分泌的一種激素,可調控血糖的濃度。胰島素受體廣泛分布于大腦中,在海馬區域分布較多,海馬區域是記憶及學習的解剖結構。胰島素可調節腦葡萄糖代謝的水平,保護神經細胞,同時促進胚胎神經細胞的發育,從而改善記憶及學習能力[15]。

2.2.1 胰島素及其受體缺乏:胰島素可通過血-腦屏障,與大腦內的胰島素受體結合,控制食物的攝入及影響認知功能,同時胰島素可促進胚胎神經的發育[9]。近期有研究提出[16],長期胰島素缺乏,導致小鼠的學習和記憶力明顯減退。主要原因可能因為胰島素的缺乏可能導致病人出現大腦對葡萄糖的代謝失調,導致能量供應不足。同時也有研究認為,胰島素可能具有神經營養的作用,當胰島素長期大量缺乏時,可導致神經元出現退行性變,影響認知功能。

2.2.2 胰島素抵抗:T2DM最主要的病理特征為胰島素抵抗,胰島素抵抗是由于胰島素受體對胰島素刺激的反應能力下降。而胰島素抵抗的原因可能是高胰島素血癥或者胰島素的缺乏[17]。過高的胰島素會導致血腦屏障功能下調,引起中樞胰島素濃度下降,從而導致中樞胰島素抵抗產生。

中樞胰島素抵抗可通過以下方面影響認知功能:胰島素抵抗可通過多種信號通路導致tau蛋白過度磷酸化,從而聚集形成神經纖維結,喪失對微管蛋白的親和力,微管失去轉運功能,導致神經元變性[18];胰島素抵抗可通過減少中樞胰島素的生成,使β-樣前體蛋白積累增多,導致神經的退行性變[8, 19];胰島素抵抗可引起胰島素信號的減少,從而加重活性氧和炎癥因子的活化,導致神經損傷,破壞神經元的功能及結構[8];胰島素抵抗減少了中樞胰島素的生成和濃度,導致神經元可塑性降低,引起記憶和認知功能障礙。

2.3 線粒體功能低下及氧化應激 DM病人血糖異?？蓪е虏∪顺霈F大腦功能不足,引起線粒體腫脹,或者直接影響線粒體功能。而胰島素抵抗則可通過胰島素信號不足,或者大腦能量供應不足,導致線粒體功能的紊亂及炎癥因子的活化,從而使得大量活性氧或氧自由基產生對神經元進行直接破壞[17];同時胰島素抵抗可以增加氧化應激,參加DNA損傷及蛋白氧化的過程,導致神經元糖代謝損傷。氧化應激也可通過多種信號通路導致tau蛋白的過度磷酸化[18],從而導致神經纖維結的形成,影響認知功能。

2.4 血管病變 DM可導致血管內皮損傷,使大量糖元蛋白進入血管內皮,引起血管內皮細胞出現玻璃樣變,甚至玻璃樣壞死,導致血管狹窄。同時DM可促進不飽和脂肪酸在大腦動脈內皮沉積,加速粥樣斑塊形成,促進動脈粥樣硬化,使血管出現狹窄[8]。而過高的血糖可影響血管內皮細胞功能,引起小血管病變。同時高血糖的長期刺激,可使血管壁增厚,甚至閉塞,引起大腦組織缺氧、變性。在多種因素的刺激下,最終可致大腦血腦屏障功能失調,物質運輸障礙,加重腦缺血缺氧損傷,從而影響認知功能[19-20]。

2.5 慢性炎癥 AD及血管性癡呆的病人病程發生發展過程中存在炎癥反應。而DM病人可因高胰島素血癥導致血液中炎癥因子的增高,如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子等,干擾胰島素作用。同時氧化應激的過程中導致大量炎癥因子釋放及激活,對神經系統造成損傷[3]。

2.6 其他 除上述機制外,有研究證據提示DM相關的糖基化終末產物(advanced glycosylate-end product,AGE)、下丘腦—垂體—腎上腺軸功能失調等因素也在老年認知功能障礙的發生加重過程中發揮作用[21-22]。上述老年認知功能障礙的DM相關危險因素常常交互影響,并通過與遺傳、文化程度、心理、不良生活習慣等因素發生交互作用而影響老年病人認知功能障礙的發生與發展,但具體的機制尚未完全明確。

3 小結與展望

綜上所述,DM是老年認知功能障礙發生發展的高危因素之一,目前主要研究方向集中在血糖及胰島素變化的影響,但其具體病理生理機制尚未明了。據已有研究證據,糖尿病病人出現認知功能障礙是多因素交互作用的結果,其產生機制復雜,需進一步探究。而老年認知功能障礙會導致學習能力及記憶力下降,導致糖尿病病人治療依從性降低,反過來影響血糖和胰島素改變,從而加重DM病情。由于老年認知功能障礙的治療效果欠佳,對老年糖尿病認知功能障礙應實施“防”大于“治”的個體化綜合管理,治療管理糖尿病的同時,也應積極做好對老年病人認知功能的評估、隨訪,提高病人生存質量。

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R 587.1; R 749.1

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.03.003

2017-01-04)