抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征的研究進展

蒙應寫

【摘要】 抗血小板藥物是治療急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的必要藥物，主要可分為環氧化酶抑制劑、P2Y12受體拮抗劑、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受體拮抗劑三類，大量循證研究證實其可改善急性冠脈綜合征患者預后，其中阿司匹林、第二代P2Y12受體拮抗劑療效受基因多態性影響，新型抗血小板藥物可逆，起效速度快，可多途徑用藥，可增進療效，且不會增加出血并發癥發生風險。本文就抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 急性冠脈綜合征； 抗血小板藥物； 療效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.4.087 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）04-0159-03

心血管病是人類的第一殺手，在歐美等衛生事業發達國家是居民死亡的首位病因[1]。急性冠脈綜合征是一種常見的心血管事件，是急診科常見病種，多見于冠心病（coronary heart disease，CHD）患者。急性冠脈綜合征包括不穩定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死三種類型，以動脈粥樣硬化、斑塊破裂、激發血栓為主要病理表現，預后差，嚴重損害患者生活質量、生命健康[2]。血小板活化、聚集是急性冠脈綜合征發生的根本原因，也是影響患者預后的重要原因，抗血小板是治療急性冠脈綜合征的關鍵措施[3]。抗血小板藥物經數十年的發展，已發展出許多品種，并在急性冠脈綜合征治療中得到廣泛應用，近年來分子生物學、基因學發展迅速，抗血小板藥物應用水平明顯上升。

1 環氧化酶抑制劑

阿司匹林是環氧化酶抑制劑的典型代表，應用歷史悠久，仍為急性冠脈綜合征防治的一線藥物，被用于經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術中及術后缺血性事件的預防。有報道顯示，長期堅持服用阿司匹林患者可使冠脈綜合征發生率下降1/2，血管事件死亡率下降1/6[4]。Meta分析顯示，高劑量應用阿司匹林（300～325 mg/d），較低劑量阿司匹林組（75～100 mg/d），心血管事件發生率、死亡率差異均無統計學意意義（P>0.05），但高劑量組阿司匹林消化道出血等嚴重大出血并發癥發生率高于低劑量組，低劑量使用阿司匹林患者可明顯獲益[5]。阿司匹林還存在抵抗風險，抵抗率約為10%～20%，半抵抗率約為30%～40%，糖尿病、血小板計數、空腹血糖、低密度脂蛋白、遺傳易感性、年齡等都與抵抗有關，劑量不足、生物利用率低、服藥依從性差、基因改變、其他途徑導致的血小板激活或療效削弱是導致阿司匹林抵抗的主要原因，如應激反應導致的TXA2生成削弱阿司匹林療效[6]。

2 P2Y12受體拮抗劑

第一代P2Y12受體拮抗劑以噻氯匹啶為代表，因不良反應發生率較嚴重，已停用。目前，臨床使用的主要為第二代P2Y12受體拮抗劑，如氯吡格雷，近年來新型P2Y12受體拮抗劑開始得到廣泛應用。

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受體拮抗劑，口服后吸收迅速，但其吸收速度受P-糖蛋白影響，ABCB1基因多態性直接影響其療效。CAPRI、CREDO等大型試驗及多項薈萃分析顯示，氯吡格雷可改善冠心病患者預后。ARMYDA-2研究顯示，PCI術前6 h給予氯吡格雷600 mg（大劑量組），較小劑量組（300 mg），患者全因死亡率、MI發生率、靶血管重建發生率下降30%。CURRENT-OASIS7研究顯示，雙倍標準計量（600 mg，隨后150 mg/d），較標準計量，心血管事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），但會增加出血并發癥發生風險[7]。需注意的是，氯吡格雷治療急性冠脈綜合征的效果受吸煙等因素影響，一項薈萃分析顯示，氯吡格雷可降低吸煙者的全因死亡率，而非吸煙者并不能從中獲益，對于合并慢性腎功能障礙STEMI患者，PCI術前2倍標準計量并不能從中獲益，且出血風險明顯增加[8]。我國相關指南認為NSTE-ACS患者入院后可給予常規劑量或標準計量，對于擬行PCI患者，術前也可標準計量，或2倍劑量，術后1周2倍標準計量，常規劑量維持12個月。對于CABG術患者，術前5日需停藥，對于選擇性低反應NSTE-ACS或PCI術后患者，可考慮進行CYP2C19基因測定，以指導用藥[9]。

近年來有研究顯示，質子泵抑制劑（PPI），因通過PY450代謝，與氯吡格雷聯合應用，可能影響療效，但目前對于奧美拉唑等藥物對氯吡格雷療效的影響機制、削弱程度尚存在較大爭議，值得注意的是，半托拉唑、埃索美拉唑對氯吡格雷代謝影響較小。除PPI外，還有其他許多藥物也影響氯吡格雷療效。CYP基因變異可直接影響療效，循證分析顯示4%～30%的患者可能因此無法從中獲益，少數患者血小板CYP2C19受體低表達，療效欠佳[10]。故對于擇期PCI、PCI術后長期使xx用抗血小板藥物者，使用氯吡格雷前，需注意基因多態性。

2.2 普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受體拮抗劑，研究顯示CYP3A4酶和誘導劑對其療效無顯著影響，其相較于氯吡格雷，在肝臟中僅需要一步代謝便可成為活性產物，療效更穩定。一項Meta分析顯示，904PCI患者口服普拉格雷較氯吡格雷，術后30 d嚴重出血性事件發生差異無統計學意義（P>0.05），終點事件發生率低于氯吡格雷，類似的研究較多，結論基本一致[11-12]。TRITON-TIMI38研究顯示，普拉格雷嚴重出血患者，多見于高齡、體重低于60 kg人群，用藥時需避開此類人群。需注意的是，對于CABG患者使用普拉格雷可能影響療效，延誤手術時機，增加出血風險。

2.3 替格瑞洛

替格瑞洛是一種新型的P2Y12受體拮抗劑，可逆，不經肝臟代謝，服藥30 min后IPA達到41%，2 h后達到90%。替格瑞洛具有抗炎、心臟保護效果，不存在藥物抵抗現象。國外大型研究顯示，替格瑞洛相較于氯吡格雷可有效降低心血管事件發生率，嚴重出血事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）[13]。國內一項meta分析顯示，使用替格瑞洛呼吸困難發生率高于氯吡格雷，MACE、心肌梗死、卒中、出血發生率與氯吡格雷相似，其血小板抑制率高于氯吡格雷，對于不能耐受氯吡格雷或反應不佳的患者，可采用替格瑞洛替代[14]。劉然，鄭文，張玉姣，等.一項剔除了肺部疾病、心力衰竭、搭橋術后患者，替格瑞洛較氯吡格雷并無明顯優勢[15]。替格瑞洛也存在出血并發癥風險，2013年ACCP/AHA建議急診CABG者，需停用替格瑞洛24 h。替格瑞洛療效也存在相關影響因素，聯合小劑量阿司匹林可使患者獲益，使用嗎啡可使患者藥效延遲。

2.4 其他

其他藥物主要包括坎格雷洛、伊利格雷，均為可逆性P2Y12受體拮抗劑。坎格雷洛半衰期僅2～6 min，停藥后60～90 mg，血小板功能可完全恢復，對于急診PCI、口服其他藥物困難者，可靜脈用藥，具有獨特的優勢[16]。第三期臨床試驗證實，坎格雷洛并不會降低全因死亡率、心肌梗死、24 h血運重建發生率，死亡率、心肌梗死、支架內血栓發生率低于氯吡格雷，嚴重出血率與氯吡格雷差異無統計學意義（P>0.05），但坎格雷洛也會引起呼吸困難。伊利格雷兩項二期臨床試驗中，都因樣本不足導致其較安慰劑并無突出優勢。

3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲα受體拮抗劑（GPⅡb/Ⅲα）

GPⅡb/Ⅲα主要包括單克隆抗體類拮抗劑、合成肽類拮抗劑、非肽仿生物類拮抗劑三類。替羅非班是我國至今唯一被批準生產銷售的GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑。大量循證研究顯示，GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑，可降低PCI患者缺血并發癥發生率，降低心臟不良事件發生率，但同時與其他抗血小板藥物一樣會增加出血并發癥發生率。一項歐洲長期隨訪研究證實，高風險STEMI患者PCI術中應用阿昔單抗可降低MACE發生率。國內meta分析顯示，替羅非班聯合氯吡格雷、阿司匹林可降低非ST段抬高急性冠脈綜合征、抬高者MACE發生率[17-18]。GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑治療急性冠脈綜合征受嚴重程度、給藥方式、給藥時間、輸注事件等因素影響，30日不良事件Kaplan-Meier曲線顯示，多數不良事件發生在治療后6 h內。近年來研究證實靜脈推注GPⅡb/Ⅲα溶栓效果更顯著，可降低全因死亡率、復發率。國內一項Meta分析顯示，急診PCI術中采用血栓抽吸聯合替羅非班可提高溶栓效果，降低術后并發癥發生率。王記培等[19]一項系統分析顯示，急診室甚至入院前急救車上使用GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑可改善PCI術前TIMI2、TIMI3通暢率，但并不能降低PCI術后TIMI3通暢率、30 d全因死亡率。多數研究認為一旦決定進行PCI治療冠脈綜合征，應及早使用GPⅡb/Ⅲα受體拮抗劑[20]。

抗血小板藥物治療急性冠脈綜合征越來越規范化，個體化用藥水平不斷提高，應根據是否擇期手術、手術類型、擇期時間、基因多態性等因素選擇藥品，新的更安全、起效速度更快、可逆、受基因多態性影響更小的藥物仍處于研發之中。

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（收稿日期：2016-10-22）