均三甲苯選擇性氧化反應的研究*

石 赟，李孟生，王 晶

苯甲醛及帶有取代基的苯甲醛，是非常重要的醫藥中間體，可用于農藥、染料、食品、醫藥等領域中化合物的合成。例如，3,5-二甲基苯甲醛可作為合成塑料助劑、香料、藥物等的中間體；其異構體3,4-二甲基苯甲醛、2,4-二甲基苯甲醛、2,5-二甲基苯甲醛等均可應用于合成塑料助劑、香料、藥物等的中間體。近來的研究表明，以3,5-二甲基苯甲醛合成的聚丙烯成核透明劑在晶粒細度、塑料透明度方面性能較之其它助劑更為理想[1]。

在溫和的條件下，關于碳氫化合物通過C—H鍵的催化氧化實現直接的功能基化反應研究，在工業領域中是一個具有挑戰的研究方向[2]。甲苯以及有取代基的甲苯這類化合物被認為是得到理想化合物的最重要的前體；對于甲苯而言，其氧化產物主要是苯甲醛、苯甲醇、苯甲酸。在這三種氧化產物中，苯甲醛是人們最渴望得到的產物，但是在氧化的過程中苯甲醛容易過氧化得到副產物。應用傳統的方法，能以較高的產率得到苯甲醛，即甲苯的側鏈先經氯化，所得產物中的甲基二氯硅烷基團再經過皂化最終得到苯甲醛[3]。然而這種方法氧化的過程中會引入氯化物，所得到的產物不能達到食品藥品級的要求。到目前為止，甲苯在液相中的催化氧化體系局限于以下的幾種催化體系，氯化銥[4]、金屬復合物[5]、10-甲基-9-苯基-吖啶高氯酸鹽[6]、氧化蒽酮[7]作為均相催化劑，含金屬的分子篩[8]作為多相催化劑。

均三甲苯(即1,3,5-三甲苯)作為甲苯的一種衍生物，隨著工業化生產的實現，開發其下游產品已受到了廣泛的重視，如對甲基苯甲醛及其異構體類產品的開發提供了機會。均三甲苯氧化的過程中存在選擇性的問題，而選擇性是氧化反應中難度最大、且最棘手的問題，直接氧化則更加困難。

1996年Alexander D小組曾報道過一種氧化1,3,5-三甲苯的方法，該小組首先在四氯化碳體系中加入了N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，將1,3,5-三甲苯中的三個甲基進行溴化。將其分離后，再溶于乙醇和二甲基亞砜(DMSO)的混合溶劑中，并加入2-硝基丙烷，最終得到氧化產物均苯三甲醛[9]。

到目前為止，關于均三甲苯單一選擇性的氧化反應研究，Ma Baochun組報道的反應中以水和乙腈作為混合溶劑，一種分子式為C16H36N·H·1/3O40PV3W9大分子絡合物為催化劑。Hosseinzadeh,Rahman等人報道的反應中加入吡啶氯鉻酸鹽(PCC)作為氧化劑，在乙腈為溶劑的條件下回流，但產率并不太高。在Ito,Akichika所報道的反應中，以乙腈和甲醇作為混合溶劑，蒽甲酸為催化劑，但反應需要在氧氣的氛圍下進行。

在所有的諸如此類的單一氧化反應中，都存在著一定的缺點，或者反應催化劑較昂貴，或者所用的催化劑有一定的毒性，不利于反應的工業生產。除此之外，反應需要在氧氣環境下進行，反應條件過于嚴苛。

作者在嘗試以三甲苯為溶劑進行其它化合物的C—H活化的反應過程中意外的發現，乙酸銀能夠選擇性的氧化均三甲苯，并以較高的產率獲得3,5-二甲基苯甲醛；故采用廉價且環境友好的乙酸銀作為催化劑來實現均三甲苯選擇性氧化反應，為合成3,5-二甲基苯甲醛提供一條簡單有效的新途徑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

均三甲苯：分析純，天津光復精細化工研究所；乙酸銀：質量分數≥99.5%,CDCl3：質量分數≥99.8%，上海晶純生化科技股份有限公司；薄層硅膠：GF254，柱層析硅膠：200～300 μm，均為青島海洋化工有限公司；乙酸乙酯：工業級，石油醚：工業級，沸程60～90 ℃。其它試劑均為市售分析純。

液體核磁共振波譜儀:Bruker AM-400，瑞士布魯克公司；色-質譜聯用儀[70eV(EI)]:QZAB-HS，英國VG公司；分析天平:FA2004，上海方瑞儀器有限公司；旋轉蒸發儀:RE-5299，鞏義市予華儀器公司。

1.2 均三甲苯的催化氧化過程

將2 mL的均三甲苯以及0.2 mmol的乙酸銀先后加入反應管中，將反應混合物放入已升溫至60 ℃的油浴中攪拌，攪拌24h后停止反應，用二氯甲烷萃取合并有機相，經NaSO4干燥后，減壓蒸餾，柱層析得到3,5-二甲基苯甲醛。

2 結果與討論

在發現了乙酸銀對均三甲苯的單一選擇性的氧化催化作用后，以均三甲苯作為反應底物，對反應的條件進行了篩選，反應方程式如下。

2.1 氧化劑種類和溶劑對反應產率的影響

實驗以1a為例進行了氧化劑和溶劑的選擇，考慮到空白實驗的重要性，先進行了空白實驗操作，在不添加任何氧化劑的條件下進行了實驗。然后又選用了乙酸銀、乙酸鋁、四水合乙酸鈷、醋酸銅和醋酸鈀、碳酸銀等不同的氧化劑(0.2 mmol)來進行實驗；此外，還對溶劑進行了篩選，實驗分別選用了四氫呋喃、醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等不同溶劑進行反應，在反應溫度60 ℃、時間24 h條件下的實驗結果見表1。

表1 氧化劑和溶劑對反應的影響

研究發現在不加氧化劑的條件下沒有產物生成(序號1)，在加入乙酸銀作為氧化劑時有產物生成(產率55%)(序號2)，然后又對一系列其它的氧化劑進行了篩選,發現除了四水合乙酸鈷和醋酸鈀外，其余的均不反應(序號3～8)。而且在實驗中，嘗試隔絕氧氣(或空氣)的條件下進行對照實驗(序號9)，發現在氮氣氛圍中的反應也能夠順利進行，但產率沒有在空氣氛圍中高，這說明最終產物中的氧來源于乙酸銀和空氣，且以空氣為主。在選擇均三甲苯、四氫呋喃、醋酸、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等不同溶劑的實驗中發現以均三甲苯自身為溶劑效果最佳，這說明其它溶劑不管是質子性溶劑還是非質子性溶劑、極性溶劑還是非極性溶劑都能影響三甲苯與空氣中的氧的接觸，進而影響反應的進行。此外，在以氧化銀為氧化劑，并向體系中加入相適應當量的乙酸時，反應很難進行，并沒有得到所預期的產率。

2.2 反應溫度和時間對反應產率的影響

隨著所用氧化劑、溶劑的確定，需要對反應溫度和時間進行優化，接下來采用了不同的溫度和時間來進行實驗，以尋找最佳效果的反應溫度和時間，實驗結果見表2。

表2 溫度和時間對反應產率的影響

從表2可以看出，在室溫下反應不能順利的進行，反應的最佳溫度為60 ℃(序號 3)；反應溫度為50、70、80 ℃時，反應的產率并沒有提高且略有降低。同時，確定的最適宜的反應時間為24 h，縮短和延長反應時間，產率受到了不同程度的影響。

2.3 產品的分析測試及結構表征

產品外觀為無色或淡黃色透明液體，有杏仁味。其核磁共振和質譜譜圖見圖1。

δ

δ圖1 產品的核磁共振和質譜譜圖

通過核磁共振以及質譜進行結構表征：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ=9.84(s,1H),7.39(s,2H),7.16(s,1H),2.29(s,6H)。13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ=192.93(s),138.88(s),136.70(s),136.35(s),127.70(s),21.21(s)。HRMS(ESI):理論值C9H10O[M+H]+135.073 2,實驗值135.073 5。

2.4 反應機理的推測

為了探究反應發生的可能途徑，查閱了一定的文獻資料[10-12]，并對其進行分析研究后，結合實驗研究結果，通過相關的對照實驗，提出了乙酸銀參與的可能反應機理。首先，均三甲苯在乙酸銀的作用下失去一個電子形成3,5-二甲基苯甲基自由基Ⅰ，接著中間體Ⅰ與空氣接觸生成芐醇Ⅱ，隨后又被乙酸銀和空氣氧化成目標產物。

3 結 論

(1) 成功的探究出了一種全新的選擇性催化氧化均三甲苯的方法，反應中的乙酸銀不僅以催化劑(或氧化劑)的身份存在，而且也起到了供氧劑的作用，這個作用是之前的類似反應中沒有報道過的。鑒于醛類化合物的作用，以及在合成3,5-二甲基苯甲醛的其它方法的反應過程中所遇到的各種問題，嘗試對該反應做了進一步的探索且獲得了成功，為醛類化合物的生產特別是3,5-二甲基苯甲醛的合成提出了一種新的方法；

(2) 實驗確定的最佳反應條件為以2 mL均三甲苯同時做溶劑和反應物，加入0.2 mmol乙酸銀為催化氧化劑，反應溫度60 ℃、時間24 h。該反應具有操作簡便、條件溫和，適合于工業化生產，反應無需在含氧氣的條件下進行且安全性較好，采用了相對廉價且環境友好的乙酸銀作為催化劑對生產極為有利。在此反應條件下，3,5-二甲基苯甲醛產率可達55%，具有一定的應用發展前景；該技術的成功研發為苯類化合物的選擇性氧化制備醛類物質提供了一種新的方法。

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