光敏感型兩親性嵌段聚合物膠束的研究進(jìn)展*

吳 弟，余麗麗，羅曉民

(1.陜西科技大學(xué) 輕工科學(xué)與工程學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

兩親性嵌段聚合物膠束(block copolymermicelles，BCPM)是由親水嵌段和疏水嵌段構(gòu)成的兩親性嵌段共聚物(BCP)在水性介質(zhì)中自組裝形成的一種內(nèi)核疏水、外殼親水的核-殼型納米粒子，具有高水溶性、高載藥性、優(yōu)秀的生物兼容性和細(xì)胞攝取性，因此近年來(lái)用于智能藥物輸送系統(tǒng)的研究并得到了廣泛的關(guān)注[1]。

在基于人體內(nèi)天然的生理環(huán)境和腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞內(nèi)特殊環(huán)境的基礎(chǔ)上，人們?cè)O(shè)計(jì)多種環(huán)境敏感型BCP，這類膠束能在特定環(huán)境下，位于指定的部位釋放藥物分子[2]。這些環(huán)境因素包括溫度[3]、pH[4]、氧化還原[5]、光[6]、磁場(chǎng)、超聲波[7]、酶環(huán)境和葡萄糖濃度等。包載藥物的環(huán)境敏感型BCP在正常細(xì)胞和組織中處于穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)，其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而釋放出藥物，確保了藥物長(zhǎng)時(shí)間停留在腫瘤部位或胞內(nèi)并保持高濃度，達(dá)到理想的治療效果。其中，溫度、pH和氧化還原等敏感型BCP需要某些特定的生理環(huán)境，一種是機(jī)體自身的生理環(huán)境，這種環(huán)境難以被人們控制，而另一種則是改變外界環(huán)境因素，但會(huì)產(chǎn)生生物毒性等副作用。然而光照作為一種常用的外界環(huán)境刺激，避免了體內(nèi)生理環(huán)境的改變[8]，并且具有清潔、無(wú)副作用、效率高等特點(diǎn)，相比其它類型的環(huán)境刺激具有很大的優(yōu)勢(shì)。

2004年Wang等[9]報(bào)道了一種光敏感型兩親性BCPM，在360 nm的紫外線和440 nm的紅外線照射下分別發(fā)生自組裝與解離現(xiàn)象，引起了人們的興趣。相比傳統(tǒng)的環(huán)境敏感型BCP而言，光敏感型BCP具有如下優(yōu)點(diǎn)。(1)可以通過(guò)控制外界光照條件來(lái)高效控制釋放速度，并且無(wú)毒副作用；(2)可以在指定部位和指定時(shí)間釋放藥物，有效控制藥物在器官的釋放，使得藥物在腫瘤部位的濃度較高，提高利用率并降低對(duì)正常細(xì)胞的毒性。由于以上這些優(yōu)點(diǎn)，光敏感型BCP在智能藥物傳輸體系的研究領(lǐng)域引起了研究者們的關(guān)注。因此，作者介紹了近年來(lái)光敏感型兩親性BCPM的研究進(jìn)展，并討論了各種光敏感基團(tuán)的應(yīng)用以及這類BCPM的不同結(jié)構(gòu)及其光反應(yīng)機(jī)制。

1 光敏感兩親性BCPM的研究現(xiàn)狀

光敏感型兩親性BCPM根據(jù)光引發(fā)的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化可分為四種類型：側(cè)鏈變化型(圖1a和圖1b)、主鏈斷裂型(圖1c)、主鏈降解型(圖1d)和疏水交聯(lián)型(圖1e)[10]。

圖1 光敏感兩親性BCP的幾種類型

側(cè)鏈變化型BCPM目前研究的最多，這種BCPM在光的作用下內(nèi)部發(fā)生了光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致疏水段的極性或水溶性增加，從而改變其疏水-親水的平衡，進(jìn)而改變帶有光敏感基團(tuán)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致膠束發(fā)生崩解。如果這種變化可逆，那么用另一種特定波長(zhǎng)的光照射會(huì)使膠束在溶液中重新發(fā)生自組裝，使體系回到初始狀態(tài)。而對(duì)于第二種主鏈斷裂型BCPM，光反應(yīng)斷裂了其親水性嵌段和疏水性嵌段的連接點(diǎn)，從而使膠束發(fā)生崩解。第三種主鏈降解型BCPM是將某種在光照下可斷裂的基團(tuán)分散的加入主鏈的疏水性小嵌段之間，這樣可以使得BCPM在光照下快速崩解。最后一種結(jié)構(gòu)疏水交聯(lián)型BCPM可以大幅提高BCPM的穩(wěn)定性。首先BCPM的光致交聯(lián)反應(yīng)可以保證膠束結(jié)構(gòu)的完整性，而隨后的光致活躍性使得聚合物可能在不同波長(zhǎng)的光照下變?yōu)榉墙宦?lián)形態(tài)，從而釋放出小分子藥物。以下是對(duì)每種類型的光敏感型兩親性BCPM的介紹與討論。

1.1 側(cè)鏈變化型

目前關(guān)于光敏感BCPM的研究，其結(jié)構(gòu)大部分都屬于側(cè)鏈變化型。這類結(jié)構(gòu)中，光敏感基團(tuán)被接到BCPM的主鏈上作為疏水性嵌段的側(cè)基，在光照下發(fā)生光反應(yīng)從而大幅增加疏水性嵌段的極性或?qū)⑵滢D(zhuǎn)換為親水性嵌段。此時(shí)疏水性嵌段可能因疏水性不足而不能保持締合狀態(tài)，從而分子鏈在水溶液中溶解，聚合狀態(tài)的膠束也隨之發(fā)生分解。這種結(jié)構(gòu)可以根據(jù)光反應(yīng)下的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)一步分為兩種，側(cè)鏈異構(gòu)型BCPM和側(cè)鏈斷裂型BCPM。其中側(cè)鏈異構(gòu)型僅僅是光敏感基團(tuán)的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，如異構(gòu)化與開閉環(huán)等。側(cè)鏈異構(gòu)的主要原因是紫外線照射下形成的異構(gòu)體極性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于穩(wěn)定狀態(tài)下的極性。目前有幾類光敏感基團(tuán)已經(jīng)在這種結(jié)構(gòu)中得到了應(yīng)用，包括偶氮苯(AZO)[11-13]、螺吡喃[14-15]、二芳基乙烯[16]、重氮萘醌(DNQ)[17-18]、和1,2-二苯乙烯[19]。這幾類分子及其大部分衍生物可以在紫外線(UV)照射下發(fā)生可逆光異構(gòu)化反應(yīng)，并可以吸收可見光，如順?lè)串悩?gòu)的偶氮苯和1,2-二苯乙烯，異構(gòu)化的螺吡喃花青素，以及在開閉環(huán)結(jié)構(gòu)之間轉(zhuǎn)換的二芳基乙烯。在一定條件下，這類結(jié)構(gòu)的BCPM在UV照射下崩解后還可以在一定波長(zhǎng)的可見光照射下重新自組裝成BCPM。

側(cè)鏈斷裂型BCPM在光照下可以被光反應(yīng)移除側(cè)鏈上光敏感基團(tuán)和并且通過(guò)形成羧酸的方式將疏水性嵌段轉(zhuǎn)換為了親水性嵌段，這種結(jié)構(gòu)上的變化明顯的改變了親水-疏水的平衡，見圖1b。目前常用的光敏感基團(tuán)包括芘[20]，鄰硝基芐基[21-22]和香豆素[8]。在這些光敏感基團(tuán)中，芘的光反應(yīng)需要的水或非質(zhì)子溶劑存在[23]，而鄰硝基芐基的光解則是一種無(wú)水環(huán)境的分子內(nèi)重排反應(yīng)[24]；它不僅可以由UV激活，也可以由雙光子吸收的近紅外光(NIR)激活[25]。香豆素的特殊優(yōu)點(diǎn)在于：它具有比鄰硝基芐基衍生物對(duì)于NIR更有效的雙光子吸收[26]。在腫瘤實(shí)際治療的過(guò)程中，照射波長(zhǎng)是一種影響療效重要因素。

光敏感型兩親性BCPM在光誘導(dǎo)下側(cè)鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生變化并不會(huì)直接導(dǎo)致膠束的崩解，而是通過(guò)構(gòu)型的轉(zhuǎn)變引起B(yǎng)CPM的臨界膠束濃度(CMC)的改變，進(jìn)而使親水-疏水平衡發(fā)生改變而實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)BCPM濃度較低時(shí)，構(gòu)型的轉(zhuǎn)變導(dǎo)致BCP極性增大，使體系CMC值增大從而高于BCPM濃度，膠束發(fā)生崩解。當(dāng)BCPM濃度較高時(shí)，CMC值雖然也有增大但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于此時(shí)BCPM的濃度，從而膠束仍然處于穩(wěn)定的締合狀態(tài)。此外，膠束CMC值不僅僅是由光照下的極性變化決定，還與其它結(jié)構(gòu)參數(shù)有關(guān)，比如分子鏈長(zhǎng)度和組成BCPM的嵌段比例。

1.2 主鏈斷裂型

裂解光敏感型兩親性BCP的另一種方法是利用光照斷裂親水和疏水性嵌段之間的光敏感連接基團(tuán)，見圖1c。目前研究最多的光致斷裂基團(tuán)是鄰硝基芐基及其衍生物[27-28]。Ding等[27]用3-硝基-4-溴甲基-苯甲酸(NBA)作為光敏感連接點(diǎn)將聚乙二醇(PEG)和具有疏水性的二氯苯氧基乙酸(2,4-D)進(jìn)行連接，得到了一種光敏感型兩親性的2,4-D-NBA-PEG，并在水溶液中發(fā)生自組裝，形成了一種具有核-殼結(jié)構(gòu)的膠束，見圖2。這種膠束在水溶液中處于穩(wěn)定狀態(tài)，當(dāng)使用365 nm的UV照射時(shí)，鄰硝基芐基結(jié)構(gòu)發(fā)生變化從而導(dǎo)致分子鏈的斷裂，膠束因此崩解。

圖2 2,4-D-NBA-PEG的合成路線、自組裝以及在UV照射下斷裂的示意圖[27]

其它的光敏感基團(tuán)還有西葫蘆酸衍生物[29]和AZO與環(huán)糊精(CD)的包合物[30]等，而后者由于其光反應(yīng)的可逆性而引人注目。當(dāng)一個(gè)疏水嵌段末端的順式偶氮苯基團(tuán)與另一個(gè)親水嵌段的末端CD官能團(tuán)發(fā)生了主客體作用(host-guest interactions)，形成了穩(wěn)定的兩親性BCP這一現(xiàn)象被稱為主客體作用(host-guest interactions)[31]。此時(shí)偶氮苯基團(tuán)相當(dāng)于某種“塞子”，而圓筒狀的CD則好比“塞口”。在UV照射下，偶氮苯結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，“塞子”變小，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)斷裂膠束發(fā)生崩解；而在可見光照射下，“塞子”變大并重新“塞進(jìn)”CD的空間結(jié)構(gòu)中，結(jié)構(gòu)復(fù)原，重新自組裝形成原結(jié)構(gòu)的BCPM，見圖3。

圖3 通過(guò)偶氮苯和β-CD主客體作用構(gòu)建的膠束[30]

1.3 主鏈降解型

與光致裂解型結(jié)構(gòu)中親水-疏水嵌段之間只有一個(gè)光敏感斷裂點(diǎn)不同，光致斷裂基團(tuán)可以重復(fù)多次插入作為膠束核心的疏水性主鏈中，見圖1d。基于這種設(shè)計(jì)思想，可以實(shí)現(xiàn)光照下BCPM的快速崩解。最近，Zhao等[32]用一種重復(fù)AB結(jié)構(gòu)的BCP實(shí)現(xiàn)了這種結(jié)構(gòu)，見圖4。

圖4 聚(ONB-alt-PEB)-g-PEG的合成示意圖

在報(bào)道中，鄰硝基芐基(ONB)與(苯基乙炔基)苯(PEB)基互相交替構(gòu)成了聚合物的主鏈；同時(shí)親水性聚乙二醇(PEG)接枝到共聚物的側(cè)鏈得到了兩親性的聚(ONB-alt-PEB)-g-PEG，在這些重復(fù)的每個(gè)單元中都含有可以光誘導(dǎo)斷裂的鄰硝基芐基，因此這種BCP可以被UV“切”成許多小片段。這種特點(diǎn)可以讓BCPM的疏水核心在水溶液中快速崩解，并可以使裝載的藥物在光照下快速的釋放。目前仍然有很多研究使用這種方法進(jìn)行探索，例如BCP囊泡會(huì)在光誘導(dǎo)下快速解體。其它可以導(dǎo)致高分子主鏈的光誘導(dǎo)降解反應(yīng)，也可以用于此類BCPM的設(shè)計(jì)。例如，主鏈中包含縮醛或縮酮重復(fù)單元的BCP可以在低能量的UV照射下發(fā)生光誘導(dǎo)裂解反應(yīng)[33]。

1.4 可逆交聯(lián)型

由于被稀釋到了低于CMC的濃度或者與生物分子相互作用(例如，酶降解)[34]，某些BCPM在體內(nèi)可能不穩(wěn)定而發(fā)生崩解，從而可能導(dǎo)致藥物的過(guò)早釋放。為了克服這個(gè)問(wèn)題，人們對(duì)BCP分子鏈進(jìn)行了交聯(lián)形成膠束，這樣可以使得它們不能彼此分開，保持了其結(jié)構(gòu)完整性，同時(shí)減少了包載的藥物在溶液中的擴(kuò)散，延長(zhǎng)了在血液中的循環(huán)時(shí)間[35]。然而，這種膠束因?yàn)樗Y(jié)構(gòu)的過(guò)于穩(wěn)定導(dǎo)致了其釋放藥物變得比較困難。可逆交聯(lián)型BCPM就很好的解決了這個(gè)矛盾，實(shí)現(xiàn)了“魚和熊掌都可兼得”的效果。首先用一種特定波長(zhǎng)的光照使BCP疏水嵌段發(fā)生交聯(lián)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)提高穩(wěn)定性，隨后用另一種波長(zhǎng)的光破壞其交聯(lián)結(jié)構(gòu)使其變得活躍[36]，見圖1e。可以用于合成交聯(lián)型BCP的光敏感基團(tuán)有香豆素[37]，肉桂酸酯以及AZO和CD的包合物[39]。其中，香豆素作為一種光致可逆變化的基團(tuán)，是常用的交聯(lián)基團(tuán)，可實(shí)現(xiàn)膠束疏水端交聯(lián)和解聯(lián)的可逆變化，而可逆交聯(lián)的膠束則能解決膠束穩(wěn)定性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥物的光控釋放。最常見的可逆的光交聯(lián)反應(yīng)是首先將BCPM在波長(zhǎng)大于310 nm的紫外光下通過(guò)香豆素基的環(huán)加成發(fā)生光二聚化反應(yīng)成為交聯(lián)結(jié)構(gòu)，隨后在波長(zhǎng)小于260 nm的UV照射下光環(huán)丁烷的“橋梁”結(jié)構(gòu)發(fā)生斷裂[38]。

AZO和CD的包合物作為光敏連接點(diǎn)不僅可以構(gòu)成主鏈斷裂型的BCP，也可以用于合成可逆交聯(lián)型的BCP。其思路是在兩種分子鏈上分別接枝AZO和CD，隨后通過(guò)主客體作用在可見光照射下使之交聯(lián)。而由于AZO和CD的包合物光反應(yīng)的可逆性，在UV照射連接點(diǎn)斷裂，從而解除交聯(lián)形態(tài)。最近，Wang等[40]用以聚丙烯酸(PAA)作為主鏈，分別將AZO和α-CD接枝到PAA鏈上，構(gòu)成了2種蜈蚣狀的BCP，在可見光照射下使這兩種BCP發(fā)生交聯(lián)，構(gòu)成了交聯(lián)型BCPM；隨后在365 nm的UV照射下AZO從α-CD內(nèi)部空間脫離，解除了交聯(lián)形態(tài)，見圖5。

圖5 以PAA為主鏈、利用AZO與α-CD主客體作用構(gòu)建的可逆交聯(lián)型BCPM[39]

2 其它類型的光敏感材料

其它常見類型的光敏感高分子材料領(lǐng)域，如納米粒、水凝膠、微膠囊等，也有相應(yīng)的大量研究成果的報(bào)道。在使用了同一類光敏感基團(tuán)的條件下，光敏感型兩親性BCPM的研究成果也可能在其它類型的高分子材料上產(chǎn)生相同或類似的效果，反之亦然。比如，Jiang等[41]以鄰硝基芐基二丙烯酸酯為交聯(lián)劑，通過(guò)乳液聚合制備了一種光敏感納米粒，并包載牛血清蛋白和綠色熒光蛋白，實(shí)現(xiàn)了模型藥物的光控釋放。李麗霞等[42]以N-異丙基丙烯酰作為溫敏感基團(tuán)、偶氮苯作為光敏感基團(tuán)，制備了一種光溫雙敏感共聚物水凝膠，結(jié)果顯示具有快速的光響應(yīng)能力和溫敏感性能。此外，在樹狀聚合物[40]、超支化聚合物[43]、疏水改性聚合物[44]、聚合物膠囊[45]、超分子聚合體[46]、兩親無(wú)規(guī)聚合物[47]和小分子表面活性劑[48-49]等類型的材料中也出現(xiàn)了類似的光敏感研究成果的報(bào)道。

3 結(jié)束語(yǔ)

目前大部分關(guān)于光敏感型BCPM 的研究重點(diǎn)仍然是關(guān)于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)以及光敏感基團(tuán)的應(yīng)用，距離生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用還有一定的距離。也有一些文獻(xiàn)報(bào)道了光敏感BCPM對(duì)腫瘤組織或腫瘤的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[50-52]，使這類BCPM開始走向?qū)嶋H的臨床應(yīng)用。從這些報(bào)道中可以看出，光敏感BCPM作為藥物輸送體系需要具備以下幾方面的條件。(1)高生物兼容性，對(duì)正常組織和細(xì)胞毒性很低；(2)高載藥性，能夠包載足夠的藥物分子；(3)高穩(wěn)定性，在血液循環(huán)和正常細(xì)胞中能保持穩(wěn)定狀態(tài)，其包載的藥物不會(huì)過(guò)早的“滲漏”；(4)高攝取性，可以被腫瘤組織或細(xì)胞高效的吸收，積累并停留在病變部位以保持高濃度；(5)高可控性，可以通過(guò)調(diào)節(jié)光的波長(zhǎng)、強(qiáng)度或照射時(shí)間等條件控制藥物的釋放。

近年來(lái)光敏感兩親性BCPM的研究工作已經(jīng)取得了顯著的成果，然而其結(jié)構(gòu)和反應(yīng)機(jī)理上還存在許多需要改進(jìn)的問(wèn)題[53-54]。比如，光反應(yīng)過(guò)程中，BCPM濃度、膠束溶液的體積、攪拌速度、和激發(fā)光源的強(qiáng)度等因素以及一些文獻(xiàn)報(bào)道中很少提及的細(xì)節(jié)會(huì)對(duì)光誘導(dǎo)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生很大的影響，從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不穩(wěn)定。因此，未來(lái)仍然需要對(duì)這類BCPM結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及反應(yīng)機(jī)理做大量的研究。可以預(yù)測(cè)，未來(lái)光敏感型兩親性BCPM會(huì)在生物醫(yī)學(xué)及其它領(lǐng)域的應(yīng)用中展現(xiàn)巨大的潛力，并發(fā)揮其應(yīng)有的作用。

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