胃彌漫性大B細胞淋巴瘤與HP感染

許 瑜 陳旭桑 李 霞 俞文娟

（1.浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 310003；2.浙江省血液惡性腫瘤診治重點實驗室，浙江杭州 310003；3.浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 310003）

胃彌漫性大B細胞淋巴瘤與HP感染

許 瑜1，2陳旭桑3李 霞2俞文娟1，2

（1.浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 310003；2.浙江省血液惡性腫瘤診治重點實驗室，浙江杭州 310003；3.浙江大學醫學院附屬第一醫院，浙江杭州 310003）

胃彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是一種侵襲性淋巴瘤,幽門螺桿菌感染于彌漫性大B細胞淋巴瘤發生發展尚有爭議。臨床表現缺乏特異性,病理特點與其他DLBCL類似。治療應在根治HP基礎上,結合化學治療、生物免疫治療和放療等多種手段。本文就此做胃DLBCL與幽門螺旋桿菌感染的綜述。

胃彌漫大B細胞淋巴瘤;幽門螺旋桿菌;治療

胃彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是一種侵襲性淋巴瘤，有一部分是其他類型淋巴瘤演變來的，主要是MALT淋巴瘤。幽門螺桿菌感染在胃MALT淋巴瘤的發病機制中發揮重要作用，但其作用于彌漫性大B細胞淋巴瘤是有爭議的。原發DLBCL在流行病學的角度上被認為與HP相關。目前認為在這類患者中，萎縮性胃炎可能是相關危險因素，特別當這些患者同時存在免疫抑制的狀態。胃原發DLBCL還可以進一步劃分為與HP相關的和HP不相關的亞型，這兩組淋巴瘤在細胞可能有不同的細胞起源、致癌機制和臨床病理特性，有研究證明HP陽性的胃DLBCL對比HP陰性的病例具有更低的侵襲性和更高的化療敏感性[1]。近期的回顧性和前瞻性研究均發現，根除HP可以使伴發50%～63%MALT淋巴瘤的胃DLBCL得到穩定的組織學緩解。

1 臨床表現

原發DLBCL男性多見，中位發病年齡在50～60歲。表現缺乏特異性，最主要的癥狀是上腹痛和消化不良。診斷前癥狀的持續時間也是從幾周到數年不等。體重減輕可在40%患者中觀察到，多數是消化不良所致，少數則是系統癥狀的一部分。出血和穿孔相對少見，以上腹部包塊為初發表現也相對少見。值得慶幸的是，由于對疾病的認知加深，巨塊型和透壁病灶越來越少見，這也意味著穿孔和出血風險在減低。

內鏡下活檢診斷準確率可達70%～90%，但當病灶浸潤較深而面膜層完好時準確性下降。超聲內鏡被認為對胃淋巴瘤的診斷和治療是有價值的，可以更好發現粘膜下病變，且對預后有重要預測價值。

2 病理、免疫表型與遺傳學異常

DLBCL的形態特點為彌漫增生的大淋巴細胞，其細胞核的體積是小淋巴細胞的2倍以上，常常超過巨噬細胞核，核呈圓形、橢圓形或不規則狀，空泡狀，含有泡狀核染色質，核仁明顯，核分裂象易見，并還有大量嗜堿性胞漿。腫瘤細胞侵犯固有層。主要的細胞可表現為中心母細胞樣或者免疫母細胞樣，但最常見是兩者的混合存在。在部分病例中，可發現伴發的低級別MALT淋巴瘤。與其他DLBCL類似，表達B細胞相關表抗原（CD19，20，22和79a），Sig+/-，Cig-/+。CD5，10和 45可表達陽性。原發性的DLBCL通常是CD10和BCL2陽性的，而轉化性的則是CD10和 BCL2陰性，CD38 在47%病例中陽性。

t（11；18）（q21；q21）和 t（1；14）（p22；q32）是 最常見的染色體異常，通過激活經典或非經典NF-κB信號通路，促使細胞癌變，而且常常對抗HP治療無效，可同時伴有其他基因異常，并發生大細胞轉化[2]。有30%的DLBCL 病例發現有BCL6的異常，BCL2基因重排也有30%左右，另外約有10%的病例出現c-MYC重排。

3 治療與展望

對于胃DLBCL目前尚無標準治療方案。無論是局灶還是彌漫性DLBCL，HP根除治療均被認為是必要的。早期HP陽性的胃DLBCL，無論是由胃MALT轉化，還是原發，均可通過HP根除治療來達到病理完全緩解[3]。

以蒽環為基礎的聯合化療，結合或不結合放療，目前正成為治療原發胃DLBCL的共識。目前較為推薦的方案是6～8周期的CHOP及類似方案，或者4～6周期化療聯合放療，治療反應率可達85%～100%，5年生存率達90%。其中，單純化療病人中，局灶復發率約20%，而聯合放療約9%，全身性復發有12%。強化化療，如CHOP14方案并不能改善預后。利妥昔單抗在其他DLBCL化療中帶來了極大的生存獲益，胃DLBCL中R-CHOP方案完全緩解率在87%～100%，但由于發病率不高，還需更多數據支持。

鞏固性放療的地位目前尚存爭議，回顧性研究似乎發現能夠減低局灶復發，在惡性病變中更有意義，但仍需更多前瞻性試驗支持。手術治療，作為數十年前的一線治療，現主要運用于存在出血和穿孔患者。且胃次全切除術后易復發，而全胃切除術后并發癥較重，5年生存率與單純化療無統計學差異。復發患者可以再次進行原誘導方案治療。年輕、一般情況良好的復發難治患者可以行大劑量挽救化療聯合自體干細胞移植。

目前胃DLBCL與HP的關系尚有極大爭議，其中涉及的發病機制尚不明確，治療上尚無最優方案，這些均需要更多的基礎實驗及前瞻性臨床試驗積累，以進一步優化疾病的診斷和治療。

[1] Kuo，S.，et al. Helicobacter pylori-related diffuse large B-cell lymphoma of the stomach：a distinct entity with lower aggressiveness and higher chemosensitivity. Blood Cancer Journal，2014，4（6）：e220.

[2] Asano，N.，et al. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas：A review.World J Gastroenterol，2015，21（26）：8014-8120.

[3] Kuo，S.H.，et al. Helicobacter pylori eradication therapy is effective in the treatment of early-stage H pyloripositive gastric diffuse large B-cell lymphomas. Blood，2012，119（21）：4838-44；quiz 5057.

Diffuse Large B Cell Lymphoma of the Stomach and HP Infection

Xu Yu1,2Chen Xusang3Li Xia2Yu Wenjuan1,2
(1.Department of Hematology,the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310003,China;2.Zhejiang Key Laboratory of Hematology and oncology,Hangzhou,Zhejiang 310003,China;3.Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Medical College of Zhejiang University,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Diffuse large cell lymphoma of the stomach(DLBCL)is an aggressive lymphoma. It is controversial that Helicobacter pylori(HP)infection is caused by diffuse large B cell lymphoma(B). The clinical features lack specificity,and the pathological features are similar to those of other DLBCL. The treatment should be based on radical HP,combined with chemotherapy,biological immunotherapy and radiotherapy. In this article,a review of gastric DLBCL and HP infection is conducted.

gastric diffuse large B cell lymphoma;Helicobacter pylori

許瑜,碩士,住院醫師,研究方向:血液腫瘤。