組蛋白去乙酰化酶及其抑制劑在結直腸癌發生發展及治療中作用的研究進展

王加偉，朱云祥

（揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000）

·綜述·

組蛋白去乙酰化酶及其抑制劑在結直腸癌發生發展及治療中作用的研究進展

王加偉，朱云祥?

（揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000）

結直腸癌是結腸癌和直腸癌的統稱，是臨床上最常見的消化道惡性腫瘤之一。人的年齡越高，發生結直腸癌的幾率越高。組蛋白乙酰化酶和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）水平的動態平衡是保證染色體表達正常的基礎。組蛋白過度地去乙酰化會抑制抑癌基因的轉錄，從而促發結直腸癌的形成。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）是一種通過表觀遺傳學來調控細胞增殖、分化、遷移等功能的化合物，是一種新型的抗腫瘤藥物。本文主要總結HDAC和HDACI在結直腸癌發生、發展及治療中的研究進展，為臨床上治療結直腸癌提供思路。

組蛋白去乙酰化酶；組蛋白去乙酰化酶抑制劑；結腸癌；直腸癌

結直腸癌患者的臨床表現不明顯且缺乏特異性。因此，僅根據臨床癥狀篩查結直腸癌往往會發生誤診或漏診的情況，使患者錯過最佳的治療時機。結直腸癌的細胞基礎代謝和發病機制是決定該腫瘤生物學行為的重要因素，也是決定該病患者病情轉歸與預后的決定性因素。組蛋白乙酰化酶和組蛋白去乙酰化酶（HDAC）水平的動態平衡是保證染色體表達正常的基礎。HDAC異常所導致的組蛋白乙酰化異常與結直腸癌的發生和發展有著密切的關系。如何根據這一機制使用新型的抗腫瘤藥物控制結直腸癌細胞的代謝是臨床上研究的重點。組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACI）能阻斷結直腸癌細胞的生長周期，具有潛在的抗腫瘤作用。本文就HDAC和HDACI在結直腸癌發生、發展及治療中的研究進展做一綜述。

1 HDAC與結直腸癌發生、發展的關系

染色體中的堿基按一定順序和規律纏繞在核小體中八個組蛋白分子的表面。染色體中DNA的復制、修復、轉錄都與組蛋白的乙酰化、甲基化、泛素化、生物素化及磷酸化密切相關。組蛋白的乙酰化和去乙酰化是調節基因修復、復制等行為的重要機制[1]。組蛋白過度地去乙酰化會抑制抑腫瘤基因的轉錄，從而促進腫瘤的形成。組蛋白乙酰化酶的作用與HDAC相反，可減弱組蛋白與DNA緊密結合的能力，并觸發DNA轉錄。人類的HDAC分為四型。Ⅰ型HDAC與酵母中的Rpd3具有同源性催化位點，分子量在22～55kD之間。Ⅱ型HDAC與酵母中的Hda1具有同源性催化位點，分子量在120～135kD之間，可分為Ⅱa型HDAC和Ⅱb型HDAC。Ⅲ型HDAC又被稱為沉默信息調節因子2相關酶類，共包括7種同源物，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的去乙酰化酶，具有高度的遺傳和生物學保守性，很難被常見的HDACI所抑制。Ⅳ型HDAC具有Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的所有催化位點。相關的研究結果顯示，HDAC1與腫瘤細胞的發生、發展、增殖、轉移等行為密切相關，是腫瘤細胞內長期并廣泛存在的一種HDAC亞型。正常的結直腸黏膜細胞中可以檢測到HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、和HDAC8。其余HDAC則幾乎不能在正常的結直腸黏膜細胞中檢測到[2]。各種HDAC對維持結直腸黏膜的組織形態和細胞功能至關重要。

2 HDACI治療結直腸癌的原理

HDACI能打破組蛋白乙酰化和去乙酰化的平衡，從而影響細胞調節功能。HDACI是一種新型的抗腫瘤藥物，具有治療效果好、毒性低等特點，越來越受到臨床醫師及患者的關注[3]。一部分HDACI可通過調控核小體組蛋白乙酰化的水平來調節細胞增殖、細胞分化和細胞凋亡的過程。另一部分HDACI可通過非乙酰化途徑來影響細胞通路和信號的轉導[4]。目前得到證實的對腫瘤有抑制作用的HDACI有丁酸、丙戊酸（其類似物伏立諾他已經被批準用于臨床）及苯丁酸鈉。

膳食纖維攝入過少是導致結直腸癌發生的獨立危險因素[5]。膳食纖維中的纖維素可經由腸道厭氧菌的發酵產生丁酸鹽類物質。丁酸是最常見的應用于抗結直腸癌的HDACI。相關的研究結果顯示，丁酸類物質主要通過抑制SP1的表達使腫瘤細胞的生長周期停止在G1期，抑制結直腸癌細胞的生長[6]。丁酸類物質的另一種抗腫瘤機制是：丁酸鈉可通過β-catenin途徑和Wnt途徑來降低結直腸癌細胞之間相互粘附的能力。這也從側面說明HDAC在結直腸癌信號傳導和細胞遷移的過程中起到了重要的作用。

丙戊酸是一種常用的抗癲癇類藥物。近年來有學者經研究證實，丙戊酸存在抗腫瘤活性[7]。曲古抑菌素A是一種常見的丙戊酸類HDACI。曲古抑菌素 A可通過GRP78途徑和β-淀粉樣前體蛋白途徑來抑制結直腸癌細胞的增殖[8]。此外，曲古抑菌素 A還能通過作用于結直腸癌細胞中的microNRA來調控claudin-1的表達，從而抑制癌細胞的遷移[9]。

苯丁酸鈉是一種廣泛用于治療新生兒酶缺乏的藥物。我國的學者經研究發現，苯丁酸鈉主要通過P27蛋白途徑使結直腸癌細胞分裂停滯在G1期，并誘導視網膜母細胞硫蛋白去磷酸化[10]。

2007年，伏立諾他被美國FDA批準用于治療T細胞淋巴瘤。這是第一個被批準上市的HDACI。伏立諾他的結構與曲古抑菌素 A類似，可抑制Ⅰ型HDAC和Ⅱ型HDAC的活性。使用伏立諾他治療腫瘤疾病具有效果好、毒性低、患者吸收的效果好等特點。伏立諾他可抑制結直腸癌細胞中survivin基因和bcl-xl基因的表達，通過P53和P21途徑抑制結直腸癌細胞分裂。此外，伏立諾他還能誘導多倍體發揮抗癌的作用[11]。

綜上所述，結直腸癌的發生和發展與HDAC密切相關。HDACI是一種通過表觀遺傳學 來調控細胞增殖、分化、遷移等功能的化合物。目前，HDACI已經成為一種新型的抗腫瘤藥物。但使用HDACI治療結直 腸癌的效果及安全性仍需要大規模、深入的研究來論證。相信隨著更多關于HDAC和HDACI研究的發布，HDACI的抗腫瘤應用前景會越來越廣闊。

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R735.3

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2095-7629-（2017）15-0045-02

王加偉，男，1982年出生，漢族，學歷為本科，主治醫師，研究方向為肝膽、胃腸疾病的微創治療

＊通訊作者：朱云祥，男，1965年出生，漢族，學歷為大學本科，主任醫師，研究方向為肝膽、胃腸疾病的微創治療