用藥治療急性腎損傷的研究進展

桂蘭蘭，羅燕萍

（江蘇大學附屬醫院，江蘇 鎮江 212000）

用藥治療急性腎損傷的研究進展

桂蘭蘭，羅燕萍

（江蘇大學附屬醫院，江蘇 鎮江 212000）

急性腎損傷是腎內科的常見病。此病具有發病率高、致死率高等特點。目前，臨床上治療急性腎損傷主要從糾正電解質紊亂、酸堿平衡紊亂和保護腎小管上皮細胞等方面著手，尚無治療此病的特效藥。用藥治療急性腎損傷的相關研究已成為臨床上的研究熱點。本文對用藥治療急性腎損傷的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫生治療急性腎損傷提供參考。

急性腎損傷：他汀類藥物；生長因子

急性腎損傷（AKI）是臨床上常見的一種腎臟病。此病具有發病率高、致死率高等特點。AKI患者若未能及時接受有效的治療，可出現膿毒癥和多器官功能衰竭等嚴重的并發癥，從而可危及其生命安全。相關的臨床研究結果顯示，采用連續腎臟替代療法進行治療的AKI患者其生存率約為50%。近年來，用藥治療急性腎損傷的相關研究已成為臨床上的研究熱點。在本文中，筆者對近年來臨床上有關用藥治療急性腎損傷的研究進展進行了綜述。

1 抑制急性腎損傷炎癥反應的藥物

1.1 磷酸鞘氨醇類似物

1-磷酸鞘氨醇 ( sphingosine-1-phosphate，S1P) 是一種具有生物活性的鞘脂類代謝物。它作為第一信使通過與各種免疫細胞膜上相應的G蛋白偶聯受體相互作用，可發揮不同的免疫調節功能。FTY720是一種來源于冬蟲夏草的新型免疫抑制劑，屬于S1P類似物。FTY720在進入人體后可快速磷酸化，形成具有生物活性的FTY720-P。FTY720-P具有激活1-磷酸鞘氨醇1型受體（S1PR1）、促進淋巴細胞歸巢、誘導淋巴細胞凋亡等作用，從而可降低外周血中T淋巴細胞的水平。AwadAS等[1]通過臨床研究證實，FTY720可顯著降低AKI患者血漿肌酐的水平。

1.2 他汀類藥物

羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑屬于他汀類藥物。此藥可通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶和還原酶、阻斷細胞內羥甲戊酸的代謝途徑等方式降低膽固醇的水平。臨床藥理學研究證實，他汀類藥物具有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能、抑制血小板聚集和降低凝血因子水平等作用。Haslinger-Loffler B等[2]通過對急性腎損傷小鼠模型進行研究發現，普伐他汀具有緩解腎缺血再灌注損傷癥狀的作用。Attallah N等[3]在臨床上研究中發現，他汀類藥物可顯著降低造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）的發生率。Molnar AO等[4]的臨床研究結果顯示，使用他汀類藥物進行預防性治療的重大手術患者其術后急性腎損傷的發生率降低16%，其血液透析急性并發癥的發生率降低17%，其死亡率降低21%。這些研究數據表明，他汀類藥物可預防重大手術患者發生術后腎臟并發癥，從而可降低其死亡率。

2 血栓調節蛋白和血漿活化蛋白C

血栓調節蛋白(Thrombo modulin, TM)是血管內皮細胞膜上的凝血酶受體之一，廣泛存在于肺、肝、腎等臟器中。血漿蛋白C（PC）是一種維生素K依賴性血漿蛋白，在凝血酶-TM復合物的作用下可裂解為血漿活化蛋白C（APC）。APC是PC的活性形式，具有較強的抗凝活性。有學者指出，血栓調節蛋白-活化蛋白C-內皮細胞蛋白C受體（TMAPC-EPCR)系統具有抗血栓、促纖溶、抗炎、抗凋亡和防止細胞受損等作用。Sharfuddin AA等[5]的臨床研究表明，可溶性血栓調節蛋白（ sTM）具有預防缺血性腎損傷的作用。APC除了具有抗凝作用外，還可通過與EPCR相結合而發揮抗炎、抗凋亡和穩定內皮細胞屏障功能等多種保護細胞的作用[6]。利用基因工程技術獲得的APC突變體具有抗凝血、保護細胞、維持腎臟血流量和緩解腎損傷癥狀等作用[7]。可見，利用基因工程技術獲得的具有選擇性細胞保護作用和抗凝特性的APC或TM突變體，可用于治療AKI。

3 生長因子類藥物

促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO)是一種由腎臟分泌的糖蛋白，其與造血干細胞受體相結合可發揮抑制細胞凋亡、促進細胞增殖分化及促進紅細胞的生成等作用。Vaziri ND等[8]在臨床研究中發現，EPO可通過阻斷半胱氨酸蛋白酶8（caspase-8）及半胱氨酸蛋白酶9（caspase-9）的活化、抑制凋亡執行者半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）的激活、提高BCL-XL蛋白（細胞凋亡BCL-2家族成員）的水平等方式抑制腎小管上皮細胞的凋亡及壞死。

Bahlmann FH等[9]在臨床動物實驗中發現，EPO類似物可降低造影劑腎病的發生率。Yokomaku Y[10]、Song YR等[11]指出，EPO類似物可預防冠狀動脈搭橋術（CABG）患者發生術后AKI。

4 干細胞治療藥物

骨髓間充質干細胞( BMSCs)是存在于骨髓中的一種基質干細胞，具有取材容易、對機體的損傷小、可多向分化等優點，是一種理想的組織工程種子細胞[12]。Togel等[13]通過臨床研究證實，BMSCs具有抑制炎癥反應、預防缺血再灌注損傷等作用。Sotiropoulou PA[14]、Jiang XX[15]等指出，BMSCs可通過阻礙樹突狀細胞抗原提呈作用等方式抑制腎損傷患者的適應性免疫反應。

Humphreys等[16]通過臨床研究證實，殘存的腎小管上皮細胞再生是修復腎缺血腎小管損傷的主要機制。使用合適的干細胞可有效地修復腎損傷。

綜上所述，AKI的發病機制十分復雜。本文對近年來臨床上有關用藥治療急性腎損傷的研究進展進行了綜述。筆者認為，隨著基因工程技術和干細胞治療技術的不斷發展，有關AKI治療藥物的臨床研究將會取得重大的突破。

[1]Awad AS, Ye H, Huang L, et al. Selective sphingosine 1-phosph ate 1 receptor activation reduces ischemia-reperfusion in jury in mouse kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2006(290):F1516-1524.

[2]Haslinger-Loffler B. Multiple effects of HMG-CoA reductase i nhibitors (statins) besides their lipid-lowering function[J].Kidney Int, 2008(74):553-555.

[3]Attallah N, Yassine L, Musial J,et al. The potential role of statins in contrast nephropathy[J]. Clin Nephrol, 2004(62):273-278.

[4]Molnar AO, Coca SG, Devereaux PJ, et al. Statin use associates with a lower incidence of acute kidney injury after major ele ctive surgery[J].J Am Soc Nephrol, 2011(22):939-946.

[5]Sharfuddin AA, Sandoval RM, Berg DT, et al. Soluble thrombomo dulin protects ischemic kidneys[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):524-534.

[6]Mosnier LO, Zlokovic BV, Griffin JH. The cytoprotective protein C pathway[J]. Blood, 2007(109):3161-3172.

[7]Gupta A, Gerlitz B, Richardson MA, et al. Distinct functions of activated protein C differentially attenuate acute kidney in jury[J]. J Am Soc Nephrol, 2009(20):267-277.

[8]Vaziri ND, Zhou XJ, Liao SY. Erythropoietin enhances recovery from cisplatin-induced acute renal failure[J]. Am J Physiol,1994(226):F360-366.

[9]Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, et al. Endothelial progenit or cell proliferation and differentiation is regulated by eryt hropoietin[J]. Kidney Int, 2003(64):1648-1652.

[10]Yokomaku Y, Sugimoto T, Kume S, et al. Asialoerythropoietin pr events contrast-induced nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2008(19):321-328.

[11]Song YR, Lee T, You SJ, et al. Prevention of acute kidney inju ry by erythropoietin in patients undergoing coronary artery by pass grafting: a pilot study[J]. Am J Nephrol, 2009(30):253-260.

[12]Ricardo SD, van Goor H, Eddy AA. Macrophage diversity in renal injury and repair[J]. J Clin Invest, 2008(118):3522-3530.

[13]Togel F, Hu Z, Weiss K, et al. Administered mesenchymal stem c ells protect against ischemic acute renal failure through diff erentiation-independent mechanisms[J]. Am J Physiol Renal Ph ysiol, 2005(289):F31-42.

[14]Sotiropoulou PA, Perez SA, Gritzapis AD,et al. Interactions bet ween human mesenchymal stem cells and natural killer cells[J].Stem Cells, 2006(24):74-85.

[15]Jiang XX, Zhang Y, Liu B,et al. Human mesenchymal stem cells i nhibit differentiation and function of monocyte-derived den dritic cells[J]. Blood, 2005(105):4120-4126.

[16]Humphreys BD, Valerius MT, Kobayashi A, et al. Intrinsic epithe lial cells repair the kidney after injury[J]. Cell Stem Cell,2008(2):284-291.

R692

B

2095-7629-（2017）15-0091-02

桂蘭蘭，女，1987年出生，漢族，山東曲阜人，碩士研究生，江蘇大學附屬醫院住院醫師，研究方向為內科學（腎臟病學）；羅燕萍，女，1970年出生，漢族，四川成都人，碩士研究生，江蘇大學附屬醫院副主任醫師，研究方向為內科學（腎臟病學）