東部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品制劑監(jiān)督抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問題與對(duì)策分析

張心悅，孫文明，張曉丹，武海萍，金 麗，杭 娟，伍小勇，卜 瑩

東部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品制劑監(jiān)督抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問題與對(duì)策分析

張心悅，孫文明，張曉丹，武海萍，金 麗，杭 娟，伍小勇，卜 瑩

軍隊(duì)藥品制劑抽驗(yàn)是軍隊(duì)依據(jù)國家計(jì)劃和中央軍委后勤保障部藥品制劑抽驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行的一項(xiàng)經(jīng)常性工作，也是保證官兵身心健康、提高部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力的一項(xiàng)重要舉措。通過對(duì)2015年東部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品制劑監(jiān)督抽驗(yàn)數(shù)據(jù)分析，探討藥品制劑不合格原因、抽驗(yàn)樣品寄送過程質(zhì)量控制、制劑品種抽驗(yàn)覆蓋率及中藥飲片質(zhì)量監(jiān)管等問題，提出篩選物流系統(tǒng)、推行制劑多批次抽驗(yàn)和不合格品種專項(xiàng)監(jiān)督抽驗(yàn)的模式，為進(jìn)一步提高藥品制劑質(zhì)量安全監(jiān)管能力，確保部隊(duì)官兵和人民群眾用藥安全提供參考。

藥品；制劑；監(jiān)督抽驗(yàn)；質(zhì)量分析

藥品安全一直以來都是社會(huì)關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)問題，關(guān)系到廣大官兵和人民群眾的身體健康和生命安全，國家和軍隊(duì)對(duì)藥品安全包括自制制劑的質(zhì)量極為重視，監(jiān)管力度逐年加大，全軍藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)針對(duì)臨床常用且易出現(xiàn)質(zhì)量問題的藥品制劑實(shí)行跨區(qū)交叉抽驗(yàn)[1]。2015年南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所根據(jù)軍隊(duì)藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)規(guī)定[2]和年度全軍衛(wèi)生工作安排，結(jié)合我區(qū)藥品安全監(jiān)管及制劑管理工作實(shí)際情況，對(duì)東部戰(zhàn)區(qū)42個(gè)單位進(jìn)行了藥品制劑抽驗(yàn)。抽驗(yàn)范圍包括醫(yī)院、療養(yǎng)院、旅團(tuán)衛(wèi)生隊(duì)、機(jī)關(guān)院校門診部、干休所衛(wèi)生所和藥品器材供應(yīng)站。

1 抽驗(yàn)工作基本情況

1.1抽驗(yàn)品種 此次藥品制劑抽驗(yàn)，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)及臨床用量較大、不良反應(yīng)頻發(fā)品種進(jìn)行監(jiān)督抽驗(yàn)；針對(duì)國家、軍隊(duì)歷年質(zhì)量公告中不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定品種進(jìn)行跟蹤抽驗(yàn)；針對(duì)當(dāng)前軍隊(duì)流通領(lǐng)域中易發(fā)生質(zhì)量問題的重點(diǎn)品種進(jìn)行專項(xiàng)抽驗(yàn)；針對(duì)藥品質(zhì)量控制探索性研究進(jìn)行評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)；對(duì)醫(yī)院制劑實(shí)施全品種覆蓋抽驗(yàn)，對(duì)配制多、用量大的標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行跨區(qū)分別抽樣交叉集中檢驗(yàn)；對(duì)于規(guī)模小、藥品庫存量少、不能滿足正常抽驗(yàn)數(shù)量要求的邊遠(yuǎn)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)藥品快速檢驗(yàn)。

1.2抽樣情況 東部戰(zhàn)區(qū)藥品制劑抽樣共427個(gè)品種858批次，其中外購藥品112個(gè)品種317批次，中藥飲片13個(gè)品種71批次，制劑302個(gè)品種470批次；包括8個(gè)評(píng)價(jià)抽驗(yàn)品種、38個(gè)監(jiān)督抽驗(yàn)品種、21個(gè)跟蹤抽驗(yàn)品種及38個(gè)專項(xiàng)抽驗(yàn)藥品品種。

戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，按照轄區(qū)內(nèi)制劑品種全覆蓋的原則，重點(diǎn)針對(duì)近兩年未抽驗(yàn)、出現(xiàn)過不合格的制劑品種及2014年度抽驗(yàn)中不合格制劑品種進(jìn)行抽驗(yàn)，并對(duì)非標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行微生物限度、無菌等安全性指標(biāo)的專項(xiàng)抽驗(yàn)。轄區(qū)內(nèi)制劑文號(hào)總數(shù)1202個(gè)，抽樣制劑文號(hào)數(shù)470個(gè)，覆蓋率為39.10%。

1.3檢驗(yàn)情況 藥品制劑檢驗(yàn)共390個(gè)品種876批次，其中實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)310個(gè)品種758批次，不合格14批次，合格率97.89%，抽樣現(xiàn)場(chǎng)快速檢驗(yàn)80個(gè)品種118批次，合格率100%。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)中，外購藥品11個(gè)品種258批次，合格率為100%；中藥飲片3個(gè)品種49批次，不合格5批次，合格率為85.71%；制劑296個(gè)品種451批次，不合格9批次，合格率為98.00%。

2 不合格情況及原因分析

2015年全軍藥品制劑抽驗(yàn)結(jié)果中，本戰(zhàn)區(qū)抽樣的不合格樣品共13批次，其中中藥飲片3批次，標(biāo)準(zhǔn)制劑10批次。不合格的項(xiàng)目有：性狀、鑒別、裝量、微生物限度、金胺O及含量測(cè)定。不合格樣品涉及的劑型有中藥飲片、散劑、口服液、軟膏劑、乳膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、口腔用制劑和外用非滅菌溶液。

2.1中藥飲片烏梢蛇偽品的原因分析 檢出3批次烏梢蛇偽品，產(chǎn)地分別為廣東、江西和浙江。按中國藥典采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法鑒別為偽品后，進(jìn)一步采用Sanger測(cè)序法進(jìn)行序列測(cè)定，將序列結(jié)果與Genbank數(shù)據(jù)庫比對(duì)分析，確認(rèn)其中2批次偽品為灰鼠蛇；1批次偽品為黑眉錦蛇、王錦蛇等多種偽品與少量烏梢蛇真品混摻。近年來由于野生動(dòng)植物資源匱乏，且蛇類中藥飲片價(jià)格昂貴，市場(chǎng)上出現(xiàn)了不少其偽品和混淆品。由于傳統(tǒng)的性狀鑒別、顯微鑒別、理化鑒別等方法存在對(duì)樣本的形態(tài)學(xué)要求高、鑒別過程復(fù)雜、易受主觀因素影響等弊端，因此很難辨別其真?zhèn)蝃3]。

2.2中藥飲片山慈菇偽品的原因分析 檢出2批次山慈菇偽品，產(chǎn)地分別為云南和廣西。現(xiàn)行版《中國藥典》規(guī)定，山慈菇可分為毛慈菇和冰球子兩種，該2批次山慈菇的外觀類似毛慈菇，但與毛慈菇的性狀描述不完全相符，判為偽品。民間作山慈菇使用的藥材眾多，除現(xiàn)行版藥典規(guī)定的3種蘭科植物外，還有百合科、防己科、馬兜鈴科的多種植物，各地使用的情況復(fù)雜，同名異物藥極多，所以市售商品常常混淆不清[4]。

2.3中藥飲片黃柏檢查項(xiàng)“金胺O”不合格的原因分析 產(chǎn)地四川的1批中藥飲片黃柏中檢出“金胺O”成分，不符合規(guī)定，經(jīng)分析可能是在生長過程中與當(dāng)?shù)氐耐寥馈夂蛴嘘P(guān)，也可能與施用尿素、氯化銨等化肥有關(guān)，再者，在儲(chǔ)藏過程中施用硫磺熏蒸等均有可能生成金胺O[5]。

2.4制劑裝量、微生物限度和含量測(cè)定不合格的原因分析 ①部分制劑長期不配制，成為睡眠品種。年度抽驗(yàn)時(shí)，醫(yī)院為保留制劑批準(zhǔn)文號(hào)，突擊組織配制，所用原料為臨時(shí)調(diào)劑得到，原料非原包裝，無法證實(shí)所用原料是否與廠家提供檢驗(yàn)報(bào)告書一致，也無法確定該原料在儲(chǔ)存期間含量是否受環(huán)境影響發(fā)生改變；此外，由于長期不配制，人員操作技能生疏，產(chǎn)品質(zhì)量受到很大影響。建議醫(yī)院根據(jù)臨床用藥實(shí)際需求確定申報(bào)制劑品種文號(hào)，減少不必要的睡眠品種。②制劑室缺乏質(zhì)量控制技術(shù)人員，在制劑質(zhì)量管控方面存在薄弱環(huán)節(jié)。制劑配制人員培訓(xùn)和監(jiān)督不到位，在生產(chǎn)過程中未嚴(yán)格按照SOP操作，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定。建議醫(yī)院對(duì)一線操作人員進(jìn)行專業(yè)、系統(tǒng)的培訓(xùn)和有效的監(jiān)督，確保制劑質(zhì)量安全[6]。③配制單位未能及時(shí)更新執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，仍按已作廢的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。制劑管理人員要關(guān)注國家及軍隊(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更新的動(dòng)態(tài)，及時(shí)對(duì)所屬品種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新。④包裝盒不密閉，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)倪^程中造成有水分流失或微生物污染。

3 抽驗(yàn)工作存在問題分析與對(duì)策

3.1樣品寄送過程質(zhì)量控制 大部分生物制品抽樣后需要專業(yè)的冷鏈物流運(yùn)輸，對(duì)檢品運(yùn)輸條件、包裝和冷鏈驗(yàn)證標(biāo)識(shí)等有專業(yè)要求，目前普通物流無法承擔(dān)運(yùn)輸，樣品寄送過程存在質(zhì)量控制漏洞。建議進(jìn)一步考察篩選物流運(yùn)輸系統(tǒng)，做到運(yùn)輸全過程質(zhì)量可控。

3.2制劑品種抽驗(yàn)覆蓋率 抽驗(yàn)文件要求，依照軍隊(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有制劑文號(hào)登記情況，實(shí)行轄區(qū)內(nèi)制劑全品種覆蓋抽驗(yàn)。我戰(zhàn)區(qū)現(xiàn)有醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑文號(hào)1202個(gè)，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)受臨床需求、藥品季節(jié)性使用等因素限制，不能保證全品種常年配制供應(yīng)，對(duì)抽樣造成影響。目前，本戰(zhàn)區(qū)很多制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正在修訂，針對(duì)此特殊情況，對(duì)非標(biāo)制劑進(jìn)行安全性指標(biāo)專項(xiàng)檢查，對(duì)部分正在修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)制劑進(jìn)行了部分檢驗(yàn)。通過專項(xiàng)抽驗(yàn)和統(tǒng)籌醫(yī)院配制周期分批抽樣的方式，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)制劑的監(jiān)督，擴(kuò)大了制劑品種的抽驗(yàn)覆蓋率[7]。

3.3中藥飲片質(zhì)量監(jiān)管 自2014年起，軍隊(duì)加大了對(duì)中藥飲片的監(jiān)督力度，中藥飲片在不合格品種中構(gòu)成比顯著上升。2015年抽驗(yàn)中，對(duì)全軍抽驗(yàn)的中藥飲片3個(gè)品種49批次進(jìn)行檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不合格7批次，不合格率為14.28%。從抽驗(yàn)情況和與醫(yī)療機(jī)構(gòu)交流情況分析，醫(yī)院無有效的手段對(duì)所購進(jìn)的中藥飲片進(jìn)行質(zhì)量控制。目前，中藥飲片市場(chǎng)比較混亂，一些有資質(zhì)企業(yè)為了生存，放松了質(zhì)量管理，此次抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的不合格飲片均由資質(zhì)齊全的企業(yè)購入，仍發(fā)現(xiàn)一份烏梢蛇飲片樣品中由數(shù)種不同的蛇充偽的情況。醫(yī)院在中藥飲片購入過程中，僅憑借驗(yàn)收供貨單位資質(zhì)和外觀目測(cè)很難進(jìn)行有效質(zhì)量控制。此外，中藥飲片鑒別方法的局限和中藥鑒定專業(yè)人員的缺乏，也在一定程度上影響了中藥飲片監(jiān)管的效率。

本所利用生物檢測(cè)能力的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)蛇類中藥飲片開展專項(xiàng)抽驗(yàn)，采用藥典收載的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)法，發(fā)現(xiàn)以灰鼠蛇偽充烏梢蛇的偽品中藥飲片。因此，建議以專項(xiàng)抽驗(yàn)的方式，充分利用現(xiàn)有藥品檢驗(yàn)資源，從藥品監(jiān)督管理的實(shí)際出發(fā)，開展針對(duì)性的專項(xiàng)抽驗(yàn)，將臨床用量大、不良反應(yīng)頻發(fā)及歷年抽驗(yàn)中存在問題的品種列為專項(xiàng)監(jiān)督品種，提高藥品制劑抽驗(yàn)監(jiān)管效能。

4 結(jié) 語

軍隊(duì)藥品制劑抽驗(yàn)工作是一項(xiàng)經(jīng)常性工作，在查處假劣藥品，防范藥品安全事故上發(fā)揮了積極作用。近年來，上級(jí)衛(wèi)生主管部門從藥品監(jiān)管的實(shí)際出發(fā)，持續(xù)加大經(jīng)費(fèi)保障、設(shè)備投入、信息化技術(shù)應(yīng)用和人員培訓(xùn)力度，不斷優(yōu)化抽驗(yàn)工作組織模式和評(píng)價(jià)考評(píng)機(jī)制，進(jìn)一步完善了軍隊(duì)藥品制劑執(zhí)法監(jiān)督技術(shù)保障力量，有效保障了廣大官兵、老干部和人民群眾用藥安全。

[1] 中華人民共和國國務(wù)院,中華人民共和國中央軍事委員會(huì).中國人民解放軍實(shí)施《中華人民共和國藥品管理法》辦法[S].2005.

[2] 中國人民解放軍總后勤部.軍隊(duì)藥品質(zhì)量抽查檢驗(yàn)規(guī)定[S].2006.

[3] 鮑方名,沈海英.摻加烏梢蛇的鑒別[J]. 海峽藥學(xué),2015,27(10):21-23.

[4] 趙 旭.山慈菇的本草考證及偽品鑒別[J]. 中醫(yī)學(xué)報(bào),2009,24(145):40-41.

[5] 張 萍,李明華,劉 薇,等.2015年全國中藥材及飲片質(zhì)量狀況分析與探討[J],中藥材,2016,39(10):2400-2406.

[6] 孫 旭.鞏 偉.孫 鵬.濟(jì)南戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑抽驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[J],解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào),2016,32(6):584-586.

[7] 陶 韜.藥品抽樣注重把好“三關(guān)”[J]. 東南國防醫(yī)藥,2011,13(6):544-545.

2017-07-25；

2017-09-08)

(本文編輯：劉玉巧)

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A

1672-271X(2017)06-0670-03

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.029

210002 南京，南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗(yàn)所

卜 瑩，E-mail:buyouyou@126.com

張心悅，孫文明，張曉丹，等.東部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品制劑監(jiān)督抽驗(yàn)發(fā)現(xiàn)問題與對(duì)策分析[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(6):670-672.