對膠質瘤干細胞的研究進展

符海華 張宇瓊 孔志敏 卜鑫磊 經 歷 李 風

（1 徐州醫科大學2013級臨床醫學專業 江蘇 徐州 221004；2 徐州醫科大學基礎醫學院細胞生物學與神經生物學教研室 江蘇 徐州 221004）

對膠質瘤干細胞的研究進展

符海華1張宇瓊1孔志敏1卜鑫磊1經 歷1李 風2

（1 徐州醫科大學2013級臨床醫學專業 江蘇 徐州 221004；2 徐州醫科大學基礎醫學院細胞生物學與神經生物學教研室 江蘇 徐州 221004）

膠質瘤是臨床上最為常見的一種侵襲性顱內原發性腫瘤。此病是最難治愈的中樞神經系統疾病之一。近年來，臨床上常聯合應用膠質瘤切除術、放療和化療對膠質瘤患者進行治療，雖取得了一定的療效，但患者的預后仍較差，且極易出現病情復發的情況。接受上述聯合治療患者的生存期約為15個月[1]。有研究指出，膠質瘤干細胞(glioma stem cell,GSC)是導致膠質瘤患者病情復發的根源。這一理論的提出為臨床上治療膠質瘤提供了新的思路。GSC已成為目前臨床上膠質瘤研究中的熱點之一。最新的臨床研究證實，GSC介導了膠質瘤腫瘤細胞的異質性、耐藥性，且與患者的預后密切相關。

膠質瘤；膠質瘤干細胞；異質性；耐藥性；療效

近年來，關于治療膠質瘤的臨床研究雖取得了一定的研究成果，但膠質瘤的轉移和復發仍是治療該病過程中難以解決的難題。GSC是導致膠質瘤復發、耐藥的根源這一理論的提出，為臨床上治療膠質瘤提供了新的視角。而對GSC轉化過程和生物學行為的研究，則會為膠質瘤的治療提供新的思路。

一、GSC的發現

GSC是一種存在于膠質瘤細胞中的腫瘤細胞亞群，具有多向分化潛能和自我修復能力[2]。GSC與神經干細胞（neural stem cell,NSC）的分化方式類似。當把GSC接種到存在免疫缺陷的鼠皮下時，可觀察到GSC以不對稱分裂的方式分化成膠質母細胞[3]。

1992年，學者Reynold和Weiss[4]首次提出了成年哺乳動物腦內存在NSC，隨后NSC的存在又被多位學者證實。2003年，Singh等[5]使用免疫磁珠法分離各類型膠質瘤細胞，并用CD133對腫瘤細胞進行標記，結果發現了與NSC相似的腫瘤細胞，隨后該腫瘤細胞被證明是GSC。

二、GSC的起源

對于GSC的起源，臨床上存在多種假說。第一種假說是NSC腫瘤性轉化學說。大量的研究證明膠質瘤可能來源于惡變的NSC。研究人員發現，GSC與NSC具有生物學特性相似、基因標記物相同、信號傳導通路相同等多方面的相似性。另外在特定環境的刺激下，GSC與NSC均可能發生自我更新，從而導致腫瘤的發生。有研究指出，通過細胞外信號對少突膠質細胞進行刺激可得到與GSC特性相似的祖細胞[6]。因此，有學者認為GSC可能是由NSC祖細胞定向分化所形成的。還有研究認為，多種成熟分化的膠質細胞均可能與GSC的形成有關。另有研究表明，水平基因轉移現象（horizontal gene transfer,HGT）可促成致病基因在細胞中傳遞。因此，HGT可能是GSC起源的另一種途徑。

三、GSC的生物學特性

1.GSC的自我更新和多向分化潛能

自我更新是GSC最基本的生物學特性。目前，臨床上關于NSC增殖方式的研究很多。大量的臨床研究證實，NSC可通過對稱性分裂或不對稱分裂進行增殖。而對于GSC，多數學者認為其主要的增殖方式為不對稱分裂。GSC的多向分化潛能是指GSC可分化為神經元、少突膠質細胞和星狀膠質細胞。

2.GSC的表面標志物

GSC和NSC具有一些相同的表面標志物，如CD133、巢蛋白等[7,8]。2011年，學者He J等[9]發現，在高級別膠質瘤中CD90的表達明顯高于低級別膠質瘤和正常腦組織。通過進一步研究證實，CD90是高級別膠質瘤中GSC的表面標志物，且比CD133更容易被檢測到。

3.GSC的耐放化療特性

研究發現，在進行放化療治療過程中，GSC基本處于G0/G1期且幾乎完全休眠。可見，GSC通過改變狀態可使放化療失效。此外，GSC能通過ATP結合盒轉運體(ATP binding cassette transproter，ABC)將多種藥物轉運至細胞膜外，從而對化療藥物產生耐藥性[10]。

四、GSC的研究價值

GSC在膠質瘤的發生、發展中起到重要的作用，是啟動腫瘤快速增殖模式的初始細胞，且具有獨立成瘤能力[11]。目前，對分裂期腫瘤細胞進行殺傷是臨床上治療膠質瘤的主要方案。

而在進行放化療的過程中，GSC會轉入靜息狀態，從而可避免被殺滅。在放化療結束后，GSC又會復蘇，從而導致膠質瘤的復發。因此，明確GSC自我更新的機制，有望為從根本上清除GSC提供理論依據。

膠質瘤的耐藥機制較為復雜，與膠質瘤細胞內存在耐藥基因、多藥耐藥性（multidrug resistance,MDR）、GSC的增殖、DNA損傷修復能力異常等因素密切相關。作為GSC特性之一的MDR是導致膠質瘤患者化療失敗的主要原因之一。有學者指出，微小RNA（microRNA,miR）在膠質瘤細胞耐藥機制中的作用較大。相關的臨床研究表明，miR具有調節GSC更新、分化等功能[12]。由此可見，關于GSC的臨床研究將為解決膠質瘤腫瘤細胞耐藥性等問題提供新的理論依據[13]。

近年來，有學者應用GSC靶向療法對膠質瘤患者進行了治療，但GSC靶向治療的信號通路與其他干細胞的信號通路相似，導致患者出現了全身性的毒副反應[14]。雖然，對膠質瘤患者進行GSC靶向治療并沒有達到預期的效果，但在降低患者病情的復發率方面取得了較為理想的效果。

五、GSC研究存在的問題與展望

雖然GSC已成為目前臨床上膠質瘤研究中的熱點，但仍有很多問題需要進行進一步的探討和研究。首先，GSC的特異性表面標志物尚未明確，我們亟需發現新的GSC特異性標記物來區分GSC和正常的干細胞。其次，在GSC最終被應用于膠質瘤的臨床治療前，還要對GSC向腦腫瘤的定向遷移機制及GSC作為載體的安全性和有效性進行全面的監測和評估。

筆者認為，隨著關于GSC臨床研究的不斷深入和人們對膠質瘤發病機制認識的不斷加深，新型抗膠質瘤藥物的研究將取得革命性的進展。

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R739.41

B

2095-7629-（2017）4-0097-02

本研究受2015年江蘇省大學生創新計劃的資助（201510313021Z）和2015年國家級大學生創新創業訓練項目的資助（201510313021）。