兩種霧化吸入方案對氣管支氣管結核的近期療效及不良反應觀察

高云玲 陳曉紅 陳素卿 王美英

·論著·

兩種霧化吸入方案對氣管支氣管結核的近期療效及不良反應觀察

高云玲 陳曉紅 陳素卿 王美英

結核,支氣管； 定量霧化吸入器； 投藥, 吸入； 治療結果

氣管支氣管結核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指發生在氣管、支氣管黏膜、黏膜下層的結核病，因此也稱支氣管內膜結核(endobronchial tuberculosis，EBTB)。TBTB是肺結核的重要并發癥，活動性肺結核患者10%～20%并發TBTB[1]。由于TBTB患者常伴有支氣管局部的肉芽組織增生、潰瘍、干酪性壞死、管腔狹窄等改變，組織破壞嚴重，藥物難以滲入到病變部位，口服藥物臨床起效較慢[2]。TBTB局部病變組織內含有大量的結核分枝桿菌，約60%～70%的患者痰涂片抗酸染色陽性[3]。而痰菌陽性的患者作為結核病傳播和流行的主要傳染源，其傳染性強、危害大，尤其是那些伴有慢性纖維空洞性肺結核的部分患者，因常規治療效果不佳、空洞久治不愈而成為慢性傳染源。因此，對這部分患者在全身化療的基礎上輔以藥物霧化吸入治療，能夠提高藥物在病灶的局部濃度，將彌補常規化療藥物的不足[4-5]；但是，由于受藥物劑型、用藥費用等因素的限制，文獻報道及實際臨床上所用藥物與全身化療方案中的藥物大多不一致[6]，導致霧化吸入藥物用法不符合指南用藥基本原則[7]。目前，臨床上在使用標準抗結核治療方案H-R-Z-E的基礎上較普遍輔以異煙肼和阿米卡星(H和Am)霧化治療，這種治療方案文獻中廣有報道[5,8-9]。但是，這種治療方法臨床療效如何，是否如專家們所擔心的那樣會誘使耐藥結核病的產生？這方面的研究較少見到報道。為此，本研究在標準化療3H-R-Z-E/9H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；強化期3個月，鞏固期9個月)的基礎上，采用2種不同方案霧化吸入，對照研究其療效、不良反應、并發癥及耐藥性情況，以期為這部分患者建立最佳給藥方案提供有意義的臨床醫學資料。

資料和方法

一、研究對象

1. 臨床資料：收集2014年10月至2015年9月入住福建省福州肺科醫院的痰標本菌陽氣管支氣管結核患者60例。采用隨機化數字表法(從隨機數字表中任意一個隨機數字開始，向右連續抄下60個數字，每個數字分別對應1例患者，將這60個數字中所對應的00～49區間內的患者納入異煙肼和利福平(H-R)治療組(簡稱“A組”)，50～99區間內的患者納入異煙肼和阿米卡星(H-Am)治療組(簡稱“B組”)。

兩組患者在性別、年齡、體質量指數(BIM)、并發癥等方面的差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。60 例患者中，炎性浸潤型19例(31.7%)，潰瘍壞死型36例(60.0%)， 肉芽增殖型5例(8.3%)。

表1 兩組患者基本情況比較

2. 納入標準：(1)年齡18～70歲；(2)痰涂片抗酸桿菌陽性、培養抗酸桿菌陽性；(3)痰培養抗酸桿菌陽性、經菌種鑒定為結核分枝桿菌，并對一線抗結核藥物敏感；(4)既往未服用或服用抗結核藥物≤1個月的患者；(5)本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署《患者治療知情同意書》。

3. 排除標準：(1)并發支氣管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、塵肺；(2)依從性差不能合作者及感知障礙、不能很好配合者；(3)妊娠期或哺乳期女性患者；(4)對研究藥物過敏或不能耐受者；(5)伴發有嚴重的心、肺、肝、腎、腦、胃腸道及全身系統疾病者。

二、研究方法

1.治療方法：兩組均采用抗結核標準化療方案3H-R-Z-E/9H-R-E。其中A組于強化期(3個月)輔以2次/d霧化吸入H-R(H：0.2 g/次；R：0.225 g/次)，B組2次/d霧化吸入H-Am(H：0.2 g/次；Am：0.2 g/次)。所有患者均每周1次行纖維支氣管鏡下清除氣管支氣管病變壞死組織，并按所在組別分別注入同霧化治療相同的藥物及劑量(即A組每次注入H：0.2 g,R：225 g；B組每次注入H：0.2 g，Am：0.2 g)，至局部壞死組織清除，黏膜表面光滑為止。兩組患者住院期間的霧化治療均在醫院進行，出院后在家里進行，均經統一霧化操作培訓，統一采用德國百瑞公司生產的霧化器(德國PARI GmbH 型號：038G)進行霧化。分別觀察兩組的臨床癥狀、痰菌陰轉時間、病灶吸收、空洞閉合、藥物不良反應和并發癥發生等情況。

2. 觀察項目：(1)治療前后發熱、咳嗽、咯痰、咯血、氣促、乏力等癥狀改善情況；(2)肺部病灶吸收和愈合、空洞閉合率；(3)藥物不良反應及并發癥發生率；(4)痰菌陰轉率；(5)支氣管鏡下病灶吸收、管腔通暢情況。

3.評價標準：(1)臨床癥狀：主要觀察發熱、咯血、氣促、乏力等指標，以患者體溫降至正常、不再咯血、氣促、乏力明顯改善為評價標準。由于患者咳嗽、咯痰往往會持續較長時間，甚至整個療程，故不作為主要評價項目；(2)痰菌陰轉：痰涂片檢查每2周 1次, 以未檢出結核分枝桿菌為陰性，檢出為陽性；連續2個月痰菌陰性并且無復陽為陰轉。痰菌陰轉天數的計算以“自化療開始至痰菌3次連續陰性后的第1次陰性日期為止；(3)肺部病灶吸收、空洞閉合：觀察治療后3、6、9個月胸部CT變化情況；(4)纖維支氣管鏡(簡稱“纖支鏡”)鏡下改變：觀察支氣管黏膜下浸潤病灶和黏膜糜爛、潰瘍、肉芽組織等吸收和愈合情況，以及管腔通暢情況；(5)藥物不良反應：血常規、血生化項目變化情況以實驗室標準為參考指標，其他項目(如胃腸道反應、皮膚瘙癢、心悸等)以患者主訴或相關檢查結果判定；(6)耐藥情況：所有患者均在治療前和治療3個月末、6個月末清晨留取深部痰標本或(和)支氣管肺泡灌洗液行結核分枝桿菌培養，陽性菌株分離后做菌種鑒定和藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。

4. 統計學分析：采用Excel軟件數據錄入，SPSS 20.0軟件統計分析。定量資料服從正態分布采用t檢驗；數據服從偏態分布采用秩和檢驗。分類資料采用相對數進行統計描述，采用χ2檢驗進行數據分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床癥狀改善及痰菌陰轉天數：兩組患者在治療前后臨床癥狀改善時長為A組最快者2 d，最慢者20 d；B組最快者3 d，最慢者19 d，兩組差異無統計學意義(Z=1.40，P=0.16)。而痰菌陰轉天數為A組最快者6 d，最慢者50 d；B組最快者7 d，最慢者65 d，兩組差異無統計學意義(Z=0.70，P=0.48)(表2)。

表2 兩組患者治療后臨床癥狀改善及痰菌陰轉天數情況

2. 纖支鏡下所見病灶吸收和愈合情況：3、6、9個月末，A、B兩組病灶吸收和愈合情況類似，差異無統計學意義(χ2值分別為1.99、1.14、0.35，P值均>0.05)(表3)。在治療的第3個月末，A、B兩組所有患者支氣管鏡下見黏膜下浸潤病灶、黏膜糜爛、潰瘍、肉芽組織等基本吸收，管腔通暢。

3.空洞變化情況：3、6個月末A、B兩組空洞縮小閉合情況類似，差異無統計學意義(χ2值分別為1.25、2.12，P值均>0.05)；9個月末A組空洞縮小閉合率為90.48%(19/21)，B組空洞縮小閉合率為75.0%(15/20)，兩組差異無統計學意義(χ2=1.78，P>0.05)(表4)。

表3 兩組患者治療3、6、9個月末病灶吸收情況比較

表4 治療后不同觀察時間點兩組患者空洞變化情況

注 表中括號外數值為“患者空洞縮小或閉合例數”；括號內數值為“縮小或閉合率(%)”

表5 治療后各種藥物不良反應在兩組患者中的發生率比較

注 同1例患者可能同時發生2種及2種以上不良反應；表中括號外數值為“不良反應發生率(%)”，括號內數值為“不良反應發生例數/患者總例數”

4.藥物不良反應(ADR)：A組患者發生ADR 21例，發生率為70.0%，B組為24例，發生率為80.0%，其中嚴重的ADR 兩組各有2例，經處理后好轉，繼續原方案治療。另外，同一患者發生兩種及以上ADR的A組有7例，B組有6例。兩組患者霧化時均有不同程度的嗆咳，經用藥指導后均能順利完成治療。兩組ADR發生類型、發生率差異無統計學意義(總發生率χ2=0.80，P>0.05)(表5)。

5.耐藥情況：在治療的第65天，所有患者痰菌均陰轉，兩組患者均未檢測到耐藥菌株。

討 論

目前，國內對TBTB治療主要采用在抗結核藥物化療的基礎上，配合支氣管鏡下氣道腔內介人治療。如：經支氣管鏡氣道內給藥、冷凍術、球囊擴張術、熱消融療法、氣道內支架置入術等。但由于介入性操作不是常規檢查手段，對某些患者可能引起潛在性的氣胸、結核分枝桿菌播散及繼發性肺部感染等并發癥[10]；同時，由于某些患者不易耐受，存在心理障礙，加之需要住院治療費用較高。相關指南指出：長期反復行支氣管鏡檢查、支氣管鏡下擴張，勢必造成患者身心、經濟上的負擔，應認真權衡利弊[1]。因此，臨床上常采用抗結核藥物霧化吸入進行輔助治療[5,11-15]，以期盡快改善病情，從而減少治療的時間和頻次。對于TBTB患者，盡管在全身有效抗結核基礎上輔以霧化吸入，可以說是目前臨床上默認的最有效的治療方案，但是目前該治療方法尚缺乏臨床循證醫學證據，以及前瞻性、多中心、隨機對照研究。為了優化TBTB的治療方案、解開這種治療方案是否如專家們所擔心的那樣會誘使結核分枝桿菌產生耐藥之謎，同時考察不同霧化方案在加快臨床癥狀改善、縮短排菌時長、促進病灶吸收、利于空洞閉合等方面的優劣性，筆者分別以H和R及目前臨床上常用的H和Am為2個霧化組做對照研究。 鑒于考慮到患者的療效問題，因此本研究并未設立空白對照組。

霧化吸入是利用氣體射流的原理，將藥物撞擊成微小顆粒，分散成懸浮于氣體中的霧粒或微粒，通過吸入的方式沉積于呼吸道和(或)肺部。常用的霧化吸入方式有氧氣驅動霧化吸入、壓縮空氣霧化吸入、超聲霧化吸入[16]。超聲霧化是將藥物汽化成直徑約為1～4 μm的微細霧粒，以滿足細小氣道的沉積需求。這種細而均勻的霧粒隨患者吸氣吸入氣管、支氣管、肺泡，經黏膜吸收而達到治療目的[4]。其優點是藥物起效快、局部藥物濃度高，能將霧粒直接送入到支氣管和肺泡靶器官，使病灶內的抗結核藥物達到有效的殺菌濃度[17]。一般認為，結核病灶中存在A、B、C、D 4種不同狀態的菌群：A菌群為持續生長繁殖菌；B菌群為間斷繁殖菌；C菌群為酸性環境中半休眠狀態菌；D菌群為休眠菌或稱持留[18]。因此，在抗結核治療的強化期輔以抗結核藥物霧化吸入，提高局部組織的藥物濃度，可將生長繁殖旺盛的A菌群和B菌群盡快殺滅[16]，以縮短排菌時間，阻斷結核病的傳播和流行。

一線抗結核藥物中H可殺滅A菌群，R可殺滅B菌群[18]。然而，目前常用的霧化吸入藥物并非H、R兩種，大多與全身化療藥物不一致。如：局部霧化采用H、鏈霉素(S)、Am、左氧氟沙星(Lfx)、地塞米松，上述藥品單用或聯用，全身化療藥物為H、R、Z、E。有專家指出：經氣道內局部所給藥物應與全身化療方案用藥一致，否則，單獨氣道內長期局部應用易誘使結核分枝桿菌產生耐藥性[7]。研究顯示，患者初次治療不規范、依從性差等均是耐多藥結核病產生的危險因素[19-20]。

本研究中兩組患者的ADR發生率均較高，可能是由于所選患者均為痰菌陽性患者，且空洞型肺結核患者比例高，空洞內存在大量結核分枝桿菌，病情相對嚴重，抗結核藥物使用療程長，導致高尿酸血癥、肝功能損傷的患者較普通患者居多，并且同1例患者發生2種以上ADR者兩組合計有13例，因此導致不良反應發生率分子累計值變大，而總樣本量偏小，最終影響到總的ADR發生率。

本項目近期研究結果表明，霧化吸入治療方案在促進臨床癥狀改善、縮短排菌時長，病灶吸收率、空洞閉合率、藥物不良反應發生率等方面，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。在9個月末兩組病灶吸收和愈合率均達到93.00%以上，空洞縮小或閉合率A組達90.48%，B組達75.00%。在治療的第65天，所有患者痰菌均陰轉(根據“評價標準”)，優于既往報道[15，21]，也符合姜紅妮[8]綜述的相關數據，且均未檢測到耐藥菌株。之所以兩組對照研究未獲得具有統計學意義的結果，分析原因可能是由于本研究收集的患者例數有限，且大部分患者療程尚未結束，未考察遠期療效，導致研究結果有所偏倚。即便如此,由于A組治療方案更符合指南[1]用藥原則，且目前新中標的利福平注射液為水劑，用來做霧化吸入劑量較好把握，價格也較粉針劑低廉；因此，本研究組認為，應用H、R霧化吸入輔助治療TBTB，方法安全可靠、無創傷，且操作簡便，患者依從性好，療效肯定，更適合臨床推廣。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

Recent curative effect and adverse reactions of two atomization inhalation therapies in patients with tracheobronchial tuberculosis

GAOYun-ling，CHENXiao-hong，CHENSu-qing，WANGMei-ying.

FuzhouPulmonaryHospitalofFujianProvince,ClinicalTeachingHospitalofFujianMedicalUniversity，Fuzhou350008，China

CHENXiao-hong，Email：cxhong6886@126.com

Objective To investigate the efficacy and safety of the two atomization inhalation therapies in the patients with bacteriologically positive tracheobronchial tuberculosis (TBTB). Methods Sixty patients who had bacteriologically positive TBTB and were susceptible to the first-line anti-TB drugs were enrolled in this study from Fuzhou Pulmonary Hospital between Oct 2014 and Sep 2015. They were randomly put into two groups by using the random number table method: namely isoniazid-rifampicin (H-R) treatment group (was called Group A) and isoniazid-amikacin (H-Am) control group (was called Group B). There were 30 cases in each group and all cases received the standard chemotherapy regimens: 3H-R-Z-E/9 H-R-E (Z: pyrazinamide; E: ethambutol). The treatment duration was 3 months intensive phase plus 9 months continuous phase. In addition, the patients in the two groups received the different adjuvant therapies respectively in the intensive phase: the cases in Group A was treated with H and R atomization inhalation, twice per day; the cases in Group B was treated with H and Am atomization inhalation, twice per day. The effectiveness and safety of the atomization inhalation treatment in the two groups were evaluated by comparing the duration and rate of each indication, andP<0.05 was considered to be statistically significant difference. Results There were no statistically significant differences between Group A and Group B on the following indicators: the number of days of bacteriological conversion (24.00 (14.25, 32.00) vs. 27.50 (15.50, 38.25)) (Z=0.70,P=0.48), the duration of clinical symptoms improvement ((7.00 (3.75,9.00) vs. 7.00 (5.00,10.25)) (Z=1.40,P=0.16), the absorption rates of lesions at the third month, the sixth month and the ninth month of treatment (46.67% (14/30) vs. 40.00% (12/30), 86.67% (26/30) vs. 86.67% (26/30), 96.67% (29/30) vs. 93.33% (28/30)) (χ23 m=1.99,P=0.37;χ26 m=1.14,P=0.57;χ29 m=0.35,P=0.55), the closure rate of cavities (47.62% (10/21) vs. 45.0% (9/20), 71.43% (15/21) vs. 65.00% (13/20), 90.48% (19/21) vs. 75.00% (15/20) (χ23 m=1.25,P=0.54;χ26 m=2.12,P=0.35;χ29 m=1.78,P=0.41), the incidence rate of ADR (70.0% (21/30) vs. 80.0% (24/30)) (χ2=0.80,P=0.37). At the end of 3 months of treatment, the lesions had been absorbed mainly in all patients of two groups and under the bronchoscopy, which were visible to submucosal invasion under the mucosa, mucosal erosion, ulcer, granulation tissue and the bronchial lumens had unobstructed. On the 65 days of treatment, all patients’ sputum smear were negative and the resistant strains were not detected. Conclusion Auxiliary treatment of TBTB with atomization inhalation of H-R, H-Am were quite effective and it has a certain security that the drug resistant strains will not appear in the near future.

Tuberculosis, bronchial; Metered dose inhalers; Administration, inhalation; Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.02.012

福州市科技計劃項目(2015S0020)

350008 福建醫科大學臨床教學醫院 福建省福州肺科醫院藥劑科(高云玲、陳素卿、王美英)，結核科(陳曉紅)

陳曉紅，Email：cxhong6886@126.com

2016-09-19)