利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進展

孫 靜，秦 侃，李 磊，凡小燕，王 焱（安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部，合肥 230061）

利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進展

孫 靜＊，秦 侃#，李 磊，凡小燕，王 焱（安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部，合肥 230061）

目的：了解利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進展。方法：查閱近年來國內外相關文獻，就利奈唑胺的作用機制、藥動學特征和在新生兒革蘭氏陽性菌感染中應用的研究進行歸納和總結。結果和結論：利奈唑胺未被完全批準用于新生兒，但多項研究顯示出利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌感染安全、有效，尤其是對新生兒敗血癥的治療，利奈唑胺與萬古霉素療效相當。在新生兒中，利奈唑胺的給藥可根據疾病、出生時體質量、胎齡和日齡等因素選擇給藥方案。新生兒中利奈唑胺的不良反應發生率較萬古霉素低，但由于會引起骨髓抑制，用藥期間需密切監測全血細胞計數。我國尚需大樣本的研究用于評估利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染治療中的療效和安全性。

利奈唑胺；新生兒；革蘭氏陽性菌；療效；安全性

革蘭氏陽性菌是新生兒重癥監護病房中最常見的嚴重感染，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌[1-2]，且屎腸球菌在新生兒敗血癥中的檢出率呈增長趨勢[3]。國內也有多篇文獻報道指出新生兒感染中常見的致病菌為革蘭氏陽性菌，其中以耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為新生兒血流感染最常見的病原菌[4-7]。上述病原菌可在留置的導管中聚集，并引發早產兒早發或晚發型敗血癥[8-9]，且對抗菌藥物如氨芐西林、頭孢噻肟等的耐藥性增加，需要使用糖肽類抗菌藥物如萬古霉素等進行治療。但是，萬古霉素的過度使用存在較大風險，比如靜脈注射引起靜脈炎等輸液反應，促進抗菌藥物耐藥性的產生，以及多重耐藥菌或真菌的定植等[9]；抗菌速度緩慢，組織穿透能力較弱[10]；對患兒具有一定的耳腎毒性，尤其是聯用氨基糖苷類抗菌藥物時[11]，應謹慎使用。利奈唑胺在新生兒尤其是早產兒感染性疾病中的應用越來越普遍[12]，但國內報道較少，缺乏根據患兒胎齡、日齡和體質量等調整利奈唑胺劑量的臨床研究，尚存在利奈唑胺是否較萬古霉素在新生兒感染性疾病中用藥更安全的爭議。鑒于此，筆者查閱近年來國內外相關文獻，就利奈唑胺治療新生兒革蘭氏陽性菌感染的研究進行歸納和總結，以期為其臨床應用提供參考。

1 利奈唑胺的作用機制和藥動學特征

2 利奈唑胺在新生兒感染性疾病中的應用

利奈唑胺可用于新生兒菌血癥、社區或醫院獲得性肺炎、皮膚或軟組織感染、對萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染等[15]。2011年，美國傳染病協會（IDSA）發布的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染治療指南推薦利奈唑胺為中樞神經系統MRSA感染的治療用藥，但腦室腹膜分流術患兒的藥動學資料顯示，單次或多次給予利奈唑胺后，患兒腦脊液中的藥物濃度差異較大，并未總能達到或維持腦脊液的有效治療濃度，故不推薦利奈唑胺經驗性用于患兒的中樞神經系統感染[16]。2002年，美國食品與藥物管理局（FDA）批準利奈唑胺用于耐藥肺結核患兒[17]，但許多歐洲國家仍未批準該用法[18]。

2.1 藥動學

利奈唑胺的峰濃度和分布容積在不同年齡患兒中具有相似性，但清除率存在差異。利奈唑胺在≤7 d的早產兒體內的清除率為2 mL/（kg·min），≤7 d的足月兒為3.8 mL/（kg·min），＞7～28 d的足月兒為5.1 mL/（kg· min），＞28～＜90 d的患兒為5.4 mL/（kg·min），90 d～11歲的患兒為3.8 mL/（kg·min），＞11～18歲的患兒為2.1 mL/（kg·min）[19]。由此可見，早產兒與足月兒以及不同日齡的新生兒之間，利奈唑胺的清除率存在較大的個體差異。

2.2 給藥方案

利奈唑胺的藥品說明書中指出，0～11歲患兒的給藥劑量為10 mg/kg，q8 h，ivgtt或po。《中國國家處方集化學藥品與生物制品卷（兒童版）》[20]中指出，利奈唑胺在≤7 d的新生兒體內清除率低，給藥間隔需增長，給藥方案為10 mg/kg，q12 h，且需要評估感染的嚴重程度和臨床療效，若療效欠佳，可改為q8 h；＞7 d的新生兒，給藥方案為10 mg/kg，q8 h。國外相關新生兒劑量手冊則根據適應證和患兒的出生體質量、胎齡、日齡等因素對利奈唑胺給藥方案進行了詳細推薦[21]，詳見表1。

表1 國外利奈唑胺新生兒給藥方案推薦

利奈唑胺在早產兒耐萬古霉素心內膜炎、腦膜炎或腦室炎治療中的最大劑量為12～15 mg/kg，q8 h[22-23]。利奈唑胺在患兒中的最大合理劑量為30 mg/（kg·d），但若其的最低抑菌濃度在2 μg/mL時則需要增加劑量，故35～45 mg/（kg·d）對于患兒是有效且安全的劑量[24]。利奈唑胺從靜脈給藥轉換為口服給藥時無需調整劑量。其藥品說明書中建議對皮膚、皮膚軟組織感染和肺炎的治療療程為10～14 d，對耐藥屎腸球菌感染包括菌血癥的治療療程為14～28 d。

2.3 革蘭氏陽性菌感染的耐藥性檢測

利奈唑胺與細菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合，從而阻滯形成功能性70S始動復合物，后者為細菌轉譯過程中重要的組成部分。由于利奈唑胺需要特定的23S核糖體RNA突變，機體較少對利奈唑胺產生耐藥[25]。根據《2014年CHINET中國細菌耐藥性監測》[26]數據顯示，葡萄球菌屬和鏈球菌屬中未檢出對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥的菌株，糞腸球菌和屎腸球菌中均有少數對萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧耐藥的菌株。近年來，國內新生兒感染性疾病中革蘭氏陽性菌多重耐藥現象嚴重，但均未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株[4-7]。

Gu B等[27]的研究顯示，利奈唑胺對98%的葡萄球菌屬敏感，對金黃色葡萄球菌的耐藥率為0.05%，對凝固酶陰性葡萄球菌的耐藥率為1.4%，耐利奈唑胺的凝固酶陰性葡萄球菌中表皮葡萄球菌占較大比例。利奈唑胺最常見的耐藥機制為23S核糖體的突變或氯霉素一氟甲砜霉素耐藥核糖體甲基轉移酶的傳遞[28]。López-Hernández等[29]的研究報道了從1例囊性纖維化患兒的呼吸樣本中分離出的耐利奈唑胺的MRSA菌株，耐藥機制尚未明確。Hill RLR等[30]的研究報道了1例囊性纖維化患兒產生利奈唑胺耐藥的菌株，臨床停止使用利奈唑胺后，菌株又重新恢復對利奈唑胺的敏感性。

2.4 臨床療效

Kaplan SL等[31]的研究納入疑似或確診的多重耐藥革蘭氏陽性菌感染患兒（日齡0～90 d），觀察使用利奈唑胺和萬古霉素的臨床有效性和安全性。63例新生兒中，43例（包括26例早產兒）采用利奈唑胺10 mg/kg，q8 h治療；20例（包括8例早產兒）采用萬古霉素10～15 mg/kg，q6 h至qd，靜脈給藥至少3 d后轉為口服序貫治療，共10～28 d。結果顯示，兩組患兒的療效相當，且均具有較好的耐受性。Deville JG等[32]對Kaplan SL等[31]的Ⅳ期試驗中的新生兒人群進行了亞組分析，結果顯示兩組病例中最主要的診斷為菌血癥（57.1%），凝固酶陰性葡萄球菌為分離最多的病原菌；利奈唑胺組患兒的治愈率較萬古霉素組高，但差異無統計學意義（78%vs.61%，P＞0.05）；利奈唑胺和萬古霉素的細菌清除率比較，差異無統計學意義（對金黃色葡萄球菌清除率為67%vs.60%，P＝0.85；對凝固酶陰性葡萄球菌清除率為88%vs. 100%，P＝0.38）。由此可見，利奈唑胺對MRSA和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌的效果與萬古霉素相當。Simon A等[33]的研究顯示，新生兒嚴重感染時使用利奈唑胺的有效率和細菌清除率也與萬古霉素相當。Kocher S等[12]的研究指出，利奈唑胺可作為替代萬古霉素用于多重耐藥的革蘭氏陽性球菌感染的早產兒的安全選擇。利奈唑胺為耐藥革蘭氏陽性菌感染患兒的有效、安全的治療藥物。

王曉蕾等[34]報道了30例耐藥革蘭氏陽性菌血流感染的新生兒使用利奈唑胺的臨床療效，有22例治愈（73.3%），總有效率為90%，細菌清除率為96.7%。徐海莉等[35]報道了116例利奈唑胺治療的血流感染患兒，根據細菌培養結果分為革蘭氏陽性菌感染（79例）和革蘭氏陰性菌感染（37例）；革蘭氏陽性菌感染患兒的臨床有效率為91.14%，細菌清除率為95.7%；革蘭氏陰性菌感染患兒的臨床有效率為65.57%，細菌清除率為100%。劉偉等[36]報道了應用利奈唑胺治療使用萬古霉素無效的14例敗血癥患兒，治愈8例（57.1%），顯效2例（14.3%），無效1例（伴重癥肺炎，后診斷為巨細胞病毒感染），總有效率達71.4%，細菌培養轉陰率達75.0%。唐蓮等[37]評價了195例利奈唑胺治療敗血癥的患兒（包括133例早產兒），給藥方案為利奈唑胺10 mg/kg，q8 h或q12 h，ivgtt，總有效率為89.74%，細菌清除率為96.92%。

由此可見，利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌敗血癥的療效好、細菌清除率高。但是，FDA于2007年發出警告，利奈唑胺在1項導管相關血流感染包括插管部位感染的研究中顯示出死亡的不均衡性，故利奈唑胺未被批準且不能應用于治療導管相關的血流感染或插管部位感染患者。IDSA發布的MRSA感染治療指南也提出對于MRSA引起的新生兒敗血癥如果與血管內病灶無關，利奈唑胺可作為萬古霉素的替代選擇[16]。因此，利奈唑胺在新生兒耐藥革蘭氏陽性菌引起的血流感染的使用需排除血管內病灶或者導管相關感染。

2.5 不良反應

利奈唑胺在患兒中的血液和神經方面的不良反應均小于成年患者。Garazzino S等[38]的研究指出，這可能與兒童對線粒體毒性的敏感性較成人低，同時與較少長療程使用利奈唑胺有關。Deville JG等[32]的研究顯示，利奈唑胺在患兒中的不良反應發生率明顯低于萬古霉素（11.6%vs.31.6%，P＜0.05），兩組患兒發生血液學或者血生化指標異常的比例相似，但利奈唑胺組患兒更易發生血紅蛋白、血細胞比容下降和總膽紅素升高。Meissner HC等[39]的研究比較了給予患兒利奈唑胺和萬古霉素后血液系統的不良反應發生率，結果顯示利奈唑胺組患兒發生血小板減少、貧血的比例較萬古霉素組高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。利奈唑胺在患兒中的不良反應主要為胃腸道不適、頭痛和嘔吐，其次是皮疹和丙氨酸轉氨酶升高[38]。Jones SJ等[40]的研究顯示，利奈唑胺引起患兒血小板減少癥的發生率為29%，其中57%的患兒存在腎功能損傷。利奈唑胺引起的全血細胞減少，在停藥后會得以緩解。如果需要給予早產兒利奈唑胺，因存在骨髓抑制風險，建議每周對其進行全血細胞計數監測[12]。

劉偉等[36]的研究中有2例患兒出現貧血，2例貧血較治療前加重，但未見血小板減少、肝腎功能損害加重、皮疹和聽神經損傷等不良反應。趙宏明等[41]的研究顯示，利奈唑胺致新生兒血小板減少癥的發生率顯著低于老年患者，新生兒發生血小板減少癥的高危因素包括早產的低體質量、圍產期窒息及高膽紅素血癥。黎穎然等[42]的研究也報道了4例早產的極低出生體質量患兒使用利奈唑胺后出現血小板減少，停藥后血小板恢復正常。許平等[43]的研究報道了口服利奈唑胺治療的62例革蘭氏陽性球菌敗血癥新生患兒中，4例出現不良反應，其中3例為胃腸道癥狀（腹瀉、嘔吐），1例出現血象改變（貧血），但癥狀均較輕，故繼續用藥并未作處理。唐蓮等[37]的研究報道了195例患兒給予利奈唑胺出現的不良反應以血小板減少為主，27例（13.85%）發生利奈唑胺相關性血小板減少，立即停藥后19例自行恢復，6例接受對癥治療后恢復正常；1例患兒給藥9 d后發生丙氨酸轉氨酶升高，給予保肝藥對癥治療后好轉；1例患兒給藥4 d后出現腹瀉，給予對癥治療后好轉。

由此可見，國內報道中的新生兒使用利奈唑胺出現的不良反應以血小板減少為主。利奈唑胺致血小板減少的危險因素主要包括出生時體質量低、胎齡小、基礎血小板值低、基礎白蛋白水平低和基礎總膽紅素水平高等，其中胎齡小、基礎血小板值低、基礎白蛋白水平低和基礎總膽紅素水平高是利奈唑胺相關血小板減少的獨立危險因素[37]。

3 結語

雖然利奈唑胺未被完全批準用于新生兒，但多項研究顯示出利奈唑胺治療新生兒耐藥革蘭氏陽性菌感染安全、有效，尤其是對新生兒敗血癥的治療，利奈唑胺與萬古霉素療效相當。在新生兒中，利奈唑胺的給藥可根據疾病、出生時體質量、胎齡和日齡等因素選擇給藥方案。我國尚未在新生兒中發現耐利奈唑胺的菌株，但仍需合理使用利奈唑胺，以維持利奈唑胺對敏感細菌的抗菌活性。新生兒中利奈唑胺引起的不良反應發生率較萬古霉素低，但由于會引起骨髓抑制，用藥期間需密切監測全血細胞計數。

我國有關利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染中的療效和不良反應的報道較少，需要大樣本的研究用于評估利奈唑胺在新生兒革蘭氏陽性菌感染治療中的療效和安全性。同時，應推廣新生兒中利奈唑胺血藥濃度監測，以確保用藥安全、合理和有效。

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（編輯：陶婷婷）

R978.1

A

1001-0408（2017）05-0711-05

2016-07-29

2016-09-23）

＊主管藥師，碩士。研究方向：兒科藥學。電話：0551-62183192。E-mail：sjygj2015@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0551-62183192。E-mail：qinkan99@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.37