含鉍劑四聯療法在消化性潰瘍幽門螺桿菌感染根除中的臨床價值

郝婷婷 馬曉鵬 袁東紅 戴光榮 馮義朝

含鉍劑四聯療法在消化性潰瘍幽門螺桿菌感染根除中的臨床價值

郝婷婷 馬曉鵬 袁東紅 戴光榮 馮義朝

目的 探討果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林四聯療法在消化性潰瘍幽門螺桿菌(H.pylori)感染根除中的臨床價值。方法 選取接受治療的H.pylori感染的消化性潰瘍患者129例，隨機分為觀察組(n=63)與對照組(n=66)；觀察組患者采用含鉍劑四聯療法果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林進行治療，對照組患者采用經典三聯療法阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑治療；比較2組的治療總有效率、H.pylori根除率、不良反應、臨床表現改善及遠期治療效果。結果 觀察組H.pylori根除率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組H.pylori再發率明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；2組治療的總有效率、不良反應情況及臨床癥狀消失率差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 含鉍劑四聯療法果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林在消化性潰瘍幽門螺桿菌感染根除中效果明確、根除率高、不良反應發生率低、遠期療效穩定，具有較高的臨床應用價值。

消化性潰瘍；幽門螺桿菌；感染；四聯療法

消化性潰瘍主要指發生于胃及十二指腸的慢性潰瘍，是一種多發、常見的消化系統疾病。有研究表明，幽門螺桿菌(helicobacterpylori,H.pylori)感染是導致胃潰瘍及十二指腸潰瘍等消化性潰瘍的主要致病因子，因此在臨床上根除H.pylori已成為治療和預防消化性潰瘍的重要措施[1]。目前，臨床上根除H.pylori的經典方案為PPI(含質子泵抑制劑)和克拉霉素、阿莫西林及甲硝唑中的兩種抗菌藥物組成的標準“三聯療法”[2]，但隨著H.pylori耐藥菌的增加，該方案的初治根除率正在逐漸下降，導致根治失敗率明顯增加[3]。我國H.pylori感染處理報告表明[4]，甲硝唑耐藥率目前達到60%～70%，克拉霉素為20%～38%。在四聯療法中，以往常選用的抗生素為阿莫西林、克拉霉素及甲硝唑，但目前隨著克拉霉素及甲硝唑耐藥率的增高，含有這兩種抗生素的四聯補救方案的根除率已明顯下降[5]。在此背景下，含鉍劑的四聯方案越來越引起醫療界的重視[6]。本研究采用含鉍劑四聯療法(果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林)對消化性潰瘍患者進行H.pylori根除治療，并與經典三聯療法(阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑)進行比較，以期為臨床治療方案的選擇提供一定指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2014年10月在我院接受治療的H.pylori感染的消化性潰瘍患者129例，患者隨機分為觀察組63例和對照組66例。觀察組中，男38例，女25例；年齡19～77歲，平均年齡(43.6±5.3)歲；病程12d～14年，平均(1.6±0.8)年；其中胃潰瘍27例，十二指腸潰瘍36例；潰瘍大小0.2～2.3cm，平均(1.3±0.4)cm。對照組中，男41例，女25例；年齡18～66歲，平均年齡(46.1±5.6)歲；病程8d～11年，平均(1.7±0.7)年；其中胃潰瘍30例，十二指腸潰瘍36例；潰瘍大小0.2～2.3cm，平均年齡(1.4±0.6)cm。2組患者的年齡、性別比、病程、潰瘍面積等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準[7]

1.2.1 納入標準：①患者主要的臨床癥狀為上腹部飽脹、泛酸與疼痛；② 2周內胃鏡檢查確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍；③H.pylori感染診斷[8]：經14C-尿素呼氣試驗陽性性者；④年齡≥18歲；⑤未接受過H.pylori根除治療者；⑥自愿參加本研究并且簽署知情同意書者。

1.2.2 排除標準：①有腹部手術史者；②癌性潰瘍或潰瘍惡變未能排除者；③潰瘍合并出血、穿孔或幽門梗阻者；④對本研究中藥物過敏者；⑤治療前4周內使用過質子泵抑制劑、H受體拮抗劑、鉍劑、抗生素及非甾體抗炎藥者；⑥妊娠期或哺乳期女性；⑦合并有心、肝、腎、肺功能不全者；⑧難以配合完成治療者。

1.3 方法

1.3.1 觀察組：采用果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林進行治療。膠體果膠鉍顆粒(商品名唯迪亞，山西新寶源制藥有限公司，規格：0.15g)150mg，3次/d，分別于三餐前1h服用；埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名耐信，阿斯利康制藥有限公司)20mg，2次/d；呋喃唑酮片(山西云鵬制藥有限公司)0.1g，2次/d；阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，規格：0.5g)1.0g，2次/d。

1.3.2 對照組：采用阿莫西林+克拉霉素+埃索美拉唑進行治療。阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，規格：0.5g)1.0g，2次/d；克拉霉素片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：0.5g)500mg，2次/d；埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名耐信，阿斯利康制藥有限公司)20mg，2次/d。

1.4 觀察指標：2組患者的治療療程均為10d，治療期間觀察患者的癥狀緩解情況及不良反應情況，包括患者是否出現頭暈、頭疼、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐及便秘等。治療結束4周后復查，14C-尿素呼氣試驗為陰性則為H.pylori根除。治療后對所有患者隨訪12個月，每個月監測H.pylori感染再發情況。

1.5 潰瘍愈合判斷標準 痊愈：潰瘍完全愈合或瘢痕形成，周圍炎癥消退(S期)；有效：潰瘍面積縮小>50%，或潰瘍數量減少，潰瘍周圍有輕度炎癥(H期)；無效：潰瘍面積縮小<50%或無變化，甚至加重(A期)。總有效率=痊愈+有效/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組療效比較 觀察組治療總有效率略高于對照組，但2組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療H.pylori根除率比較 觀察組H.pylori根除率均明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療H.pylori根除率比較

注：與對照組比較,*P<0.05

2.3 2組不良反應比較 2組不良反應情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應比較 例

2.4 2組臨床表現改善情況比較 2組患者的臨床表現如上腹飽脹、泛酸及疼痛等均有較為明顯的改善，臨床癥狀消失率分別為90.1%及86.2%，但2組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組的遠期治療效果比較 治療后12個月2組的H.pylori感染再發率Kaplan-Meier曲線可見觀察組的H.pylori再發率明顯低于對照組(P<0.05)。見圖1。

3 討論

據調查，全球約有50%以上人口感染H.pylori，在我國感染率為40%～90%，平均為59%[9]。目前，H.pylori根除治療失敗的主要原因是H.pylori對多種抗生素產生了耐藥性，一線經典H.pylori根除方案(PPI+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑)的根除率明顯偏低，已難以達到治療要求[10]。研究表明[11,12]，蘭索拉唑+克拉霉素+阿莫西林7d方案的H.pylori根除率82.7%，而蘭索拉唑+克拉霉素+甲硝唑7d方案的H.pylori根除率為68.6%，均低于目前85%根除率的要求，治療結果僅在D級(尚可接受)與E級(不可接受)之間，而理想的H.pylori根除方案根除率應該在90%以上。因此，在臨床實踐中尋找新的治療方案已迫在眉睫。本研究果膠鉍+埃索美拉唑+呋喃唑酮+阿莫西林對消化性潰瘍患者進行H.pylori根除治療。

圖1 治療后12個月2組的H.pylori感染再發率Kaplan-Meier曲線

體外實驗表明，鉍劑不僅對H.pylori菌株有殺滅作用，而且對克拉霉素或甲硝唑耐藥菌株也有明顯的體外殺菌作用[13]。研究表明，鉍劑可在黏膜表面形成彌散性保護層，促進黏膜再生和損傷愈合，還具有降低胃蛋白酶活性、增加黏蛋白分泌及促進黏膜釋放前列腺素E2等作用[14]。相關研究表明，鉍劑主要通過抑制H.pylori所產生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶來發揮抗菌作用[15]。呋喃唑酮是我國首創用于消化性潰瘍的治療藥物，研究證實其有殺滅H.pylori的作用，其抗菌機制主要在于干擾細菌內氧化還原酶體系、抑制acetylCoA(乙酰輔酶A)等多種酶，使細菌代謝發生紊亂而達到殺滅的作用[16]。

本研究結果表明，觀察組(含鉍劑四聯療法組)的H.pylori根除率顯著高于對照組(傳統三聯療法組)(P<0.05)，觀察組H.pylori再發率明顯低于對照組(P<0.05)，而2組治療的總有效率、不良反應情況及臨床癥狀消失率差異均無統計學意義(P>0.05)。根據Graham提出的H.pylori根除評分系統，本研究四聯方案的根除率為B級(良，90%～94%)，在可接受范圍內，而對照組為E級(≤80%)，在不可接受范圍。本研究并未發現使用鉍劑后不良反應明顯增加，且效果明確、根除率高，患者的耐受性、依從性良好，遠期療效穩定，失訪率較低，因此具有較高的臨床應用價值。

1 鄭小麗,許樂.含呋喃唑酮四聯療法對幽門螺桿菌多次根除失敗患者的效果.中華醫學雜志,2013,93:3496-3499.

2MomeniA,RahimianG,KiasiA,etal.EffectoflicoriceversusbismuthoneradicationofHelicobacterpyloriinpatientswithpepticulcerdisease.PharmacognosyResearch,2014,6:341-344.

3 陳靜,戴寧,夏亮.加用多西環素的四聯療法根治幽門螺旋桿菌感染近、遠期療效.中國老年學雜志,2016,36:1657-1658.

4CuiY,ShenMR,GaoZJ,etal.Quadrupletherapyandsequentialtherapyinthetreatmentofhelicobacterpyloriinpatientsreceivinglong-termnon-steroidalanti-inflammatorydrugstreatment:acontrolledclinicalstudy.ProgressinModernBiomedicine,2015,12:365-368.

5NistaEC,CandelliM,CremoniniF,etal.Levofloxacin-basedtripletherapyvs.quadrupletherapyinsecond-lineHelicobacterpylori,treatment:arandomizedtrial.AlimentaryPharmacologyTherapeutics,2003,18:627-633.

6 代小松,張莉,謝蒂立,等.含呋喃唑酮四聯療法根除幽門螺桿菌的療效研究.華西藥學雜志,2012,27:478-480.

7ZhuYS,LuZB,GastroenterologyDO.ClinicalobservationofcompoundbismuthandmagnesiumcombinedwithquadrupletherapyineradicationofHelicobacterpylori.ChinaModernMedicine,2015,56:78-80.

8MomeniA,RahimianG,KiasiA,etal.EffectoflicoriceversusbismuthoneradicationofHelicobacterpyloriinpatientswithpepticulcerdisease.PharmacognosyResearch,2014,6:341-344.

9HuPI,WuDC,FengTT.314Both14-dayhybridandbismuthcontainingquadrupletherapiescuremostpatientswithhelicobacterpyloriInfectioninpopulationswithmoderateantibioticresistance-arandomizedcontrolledtrial.Gastroenterology,2016,150:72-73.

10 黃海輝,陳德強.10d含呋喃唑酮三聯、四聯療法補救治療幽門螺桿菌感染的比較研究.胃腸病學,2014,19:350-353.

11JavierPG,MarcoR,JavierMI,etal.Two-week,high-doseprotonpumpinhibitor,moxifloxacintripleHelicobacterpyloritherapyafterfailureofstandardtripleornon-bismuthquadrupletreatments.DigestiveandLiverDisease,2015,47:108-113.

12FerdaneS,IsmailHK,SefaG,etal.Comparisonofhelicobacterpylorieradicationratesofstandard14-dayquadrupletreatmentandnovelmodified10-day,12-dayand14-daysequentialtreatments.EuropeanJournalofInternalMedicine,2014,25:224-229.

13SeyedaliS,DariushM,HomayounZ,etal.PenbactamforHelicobacterpylorieradication:ArandomisedcomparisonofquadrupleandtripletreatmentschedulesinanIranianpopulation.ArabJournalofGastroenterology,2013,14:1-5.

14 鄭小麗,許樂.10天與14天含呋喃唑酮四聯療法補救治療幽門螺桿菌的療效比較.中國新藥雜志,2013,22:2786-2788.

15SongZQ,ZhouLY,ZhangJZ,etal.Levofloxacin,bismuth,amoxicillinandesomeprazoleassecond-lineHelicobacterpyloritherapyafterfailureofnon-bismuthquadrupletherapy.DigestiveandLiverDisease,2016,48:506-511.

16 李生,魯小平,丁百靜,等.含多西環素和呋喃唑酮的四聯療法對幽門螺桿菌感染初治的臨床療效.世界華人消化雜志,2015,43:4279-4283.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.020 ·論著·

716000 陜西省延安市，延安大學附屬醫院消化內科(郝婷婷、袁東紅、戴光榮、馮義朝),兒科(馬曉鵬)

馬曉鵬，716000 陜西省延安市，延安大學附屬醫院兒科；

E-mail：39447404@qq.com

R

A

1002-7386(2017)05-0713-03

2016-10-11)