腫瘤標記物CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌診治中的應用價值

王芳 趙玲莉 李麗 王金鳳

腫瘤標記物CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌診治中的應用價值

王芳 趙玲莉 李麗 王金鳳

目的 探討聯合檢測腫瘤標記物CA72-4、Cyfra21-1在卵巢癌診斷及治療中的應用價值。方法 共收集153例患者，卵巢癌組51例、良性病變組52例及健康體檢組50例，均行血清CA72-4、Cyfra21-1的檢測，對比分析卵巢癌不同病理結果及治療前后血清中CA72-4、Cyfra21-1的表達水平。結果 與卵巢良性病變組及健康組相比，卵巢癌組血清CA72-4、Cyfra21-1明顯高表達(P<0.05)；聯合檢測的敏感性和特異性高于單項指標(P<0.05)；血清CA72-4、Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高；術后卵巢癌患者血清CA72-4、Cyfra21-1的陽性率均低術前降低，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 聯合檢測CA72-4、Cyfra21-1對卵巢癌的篩查而輔助診斷大有裨益，對卵巢癌的療效監測及預后判斷有一定的臨床應用價值。

CA72-4；Cyfra21-1；卵巢癌

據全球范圍內研究，目前卵巢癌發病率僅次于子宮頸癌、子宮內膜癌，居于婦科常見惡性腫瘤第三位，病死率卻占首位[1]。卵巢癌患者的生存率一直不容樂觀，5年生存率始終在30%左右，50%的患者在2年內復發和(或)死亡，并且發病率逐年遞增[2]。研究表明，多數腫瘤在無影像學表現和出現臨床癥狀時，血清腫瘤標志物往往開始升高，所以常用于腫瘤的早期診斷和篩查[3]。因此，卵巢癌早期診療的關鍵在于尋找靈敏性及特異性高的腫瘤標志物。CA72-4與Cyfra21-1在卵巢癌聯合診治筆者所見鮮有報道，本文就其應用價值進行探討，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年4月至2016年4月來西寧市第三人民醫院就診者153例，卵巢癌組51例，平均年齡(52.1±10.3)歲。卵巢良性病變組52例，平均年齡(52.1±10.3)歲；其中漿液性囊腺瘤26例，卵巢囊腫17例，畸胎瘤9例。同期在我院健康體檢患者50例，平均年齡(51.6±9.1)歲。術前均未接受放、化療等治療，排除心、肝、腎等嚴重系統性疾病。3組間其他資料(年齡、發病時限等)，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法 所有患者采集空腹肘靜脈血3～5ml。采用化學發光儀及其成套試劑(德國羅氏cobas601)對血清指標CA724及Cyfra21-1進行檢測。

1.3 結果判定 兩腫瘤標志物的陽性值參考試劑盒既定數值。血清CA724>7U/ml、Cyfra21-1>3.3μg/L為陽性，聯合檢測時，各指標均為陰性時判為陰性，余情況為陽性。

表1 卵巢癌組患者基本情況

注：按照WHO/FIGO進行組織學分類、分級及手術-病理分期

2 結果

2.1 血清CA72-4、Cyfra21-1值及與病理特征關系 卵巢癌組血清CA72-4、Cyfra21-1的水平明顯高表達，與卵巢良性病變組及健康對照組差異有統計學意義(P<0.05)。在上皮性卵巢癌患者中CA72-4、Cyfra21-1值明顯高于其他組織學類型者(P<0.05)；血清CA72-4、Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 不同檢測方式的陽性比較 卵巢癌組單項及聯合檢測指標陽性率均明顯增高，與卵巢良性病變組和健康組的差異有統計學意義(P<0.05)。卵巢癌組CA72-4、Cyfra21-1檢測的陽性率分別為62.75%、60.78%，聯合檢測為86.27%，聯合檢測陰性率高于2個單項檢測，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3 卵巢癌組手術前后2指標的陽性率比較 卵巢癌患者術后血清CA724及Cyfra21-1的陽性率較術前明顯較少，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

項目CA72-4(U/ml)Cyfra21-1(μg/L)卵巢良性病變組(n=52)5.17±4.83*1.35±0.56*健康對照組(n=50)2.68±1.19#1.44±0.45#卵巢癌組(n=51)14.20±10.977.31±6.24 組織類型 上皮性(n=36)24.21±12.2511.62±17.61 生殖細胞(n=6)5.58±4.16#6.31±5.72# 性索間質(n=6)5.01±2.23#2.78±1.10# 轉移性(n=3)7.62±5.29#5.11±1.73# 分期 Ⅰ～Ⅱ期(n=21)8.73±3.473.12±2.54 Ⅲ～Ⅳ期(n=30)16.34±13.05△15.31±10.65△ 分級 高～中(n=28)9.21±1.528.52±15.72 低(n=23)19.48±16.62☆17.20±14.97☆

注：與卵巢癌組比較，*P<0.05；與上皮性癌比較，#P<0.05；與Ⅰ～Ⅱ期比較，△P<0.05；與高～中分化比較，☆P<0.05

3 討論

卵巢癌是婦科惡性腫瘤的“頭號殺手”，流行病學調查發現其發病率和病死率有增無減，究其原因在于卵巢癌起病隱匿，早期沒有特異的臨床表現，且缺乏有效臨床篩查手段，臨床確診時腫瘤一般已發生轉移[2,3]。提高患者的5年生存率的最佳方法是要早期發現卵巢癌，早期臨床干預。因此，探尋卵巢癌特異性腫瘤標記物是目前卵巢癌研究的突破點和重點。

表3 血清CA72-4、Cyfra21-1單獨及聯合檢測的陽性率比較 例(%)

注：與聯合檢測比較，*P<0.05；與卵巢癌組比較，#P<0.05

圖1 血清CA72-4及Cyfra21-1術前后的陽性率

CA72-4屬于一種由CC49和B72兩種單克隆抗體所識別的粘蛋白類廣譜腫瘤標志物。孔憲濤[4]研究證實CA72-4在成人的結直腸、胰腺、乳腺和卵巢等腺癌組織中高表達，而Siegel等[1]研究表明在正常組織中基本不表達。劉誠明[5]研究顯示粘液性癌和子宮內膜樣癌中CA72-4有較高的陽性率，對漿液性癌和低分化腺癌敏感性差，整體陽性率波動在44%～81%。本研究顯示CA72-4對卵巢癌的診斷靈敏度和特異度分別為62.75%、88.46%，與楊英番等[6]報道的66.7%靈敏度和81.4%特異度相似，表明CA72-4對卵巢癌的診斷有一定價值，可作為一項基礎指標參與聯合檢測。CA72-4、Cyfra21-1均屬于非特異性腫瘤標志物，本研究結果顯示卵巢癌組聯合檢測陽性率為86.0%，明顯高于CA72-4、Cyfra21-1單項檢測的62.75%、60.78%，差異有統計學意義(P<0.05)，目前尚缺乏卵巢癌診斷的特異性指標，因此，有必要聯合多項腫瘤標志物進行檢測以提高診斷的靈敏度和特異度[7-9]。本研究結果顯示，在上皮性卵巢癌患者中CA72-4值明顯高于其他組織學類型者；血清CA72-4檢測值隨著卵巢癌患者期別增高而增加、隨著組織分化級別降低而增加，差異有統計學意義(P<0.05)，表明CA72-4可能更適于上皮性卵巢癌患者的早期診斷。

本-周(Bence-Jones)蛋白是最早被發現的一種腫瘤標志物，早在1846年由Bence-Jones在多發性骨髓瘤患者尿中發現，如今可輔助多發性骨髓的診斷。存在于體液(血液、組織液)和組織中可檢測到的蛋白質(上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等)、激素、酶、糖決定簇、病毒和腫瘤相關基因等物質被稱為腫瘤標志物，它們可能僅存在于胚胎組織而在正常人中不存在，或在腫瘤組織中的含量遠遠大于常量，與腫瘤的發生、發展有關，從而可從腫瘤標志物中了解腫瘤的演變，可輔助腫瘤的診斷、治療、預后及復發的判斷。敏感性高的標志物有助于腫瘤的早期檢出，特異性好的有助于腫瘤與非腫瘤的鑒別，組織器官特異性高者，有助于腫瘤的定位，腫瘤標志物的水平與腫瘤的體積、分期存在相關性，有助于預后判斷。然而，目前腫瘤標志物紛繁復雜，敏感度和特異性往往不理想,造成了對腫瘤的篩查、輔助診斷的局限性,導致檢出率低。近年來,隨著新興科學技術及多學科的融合發展,在惡性腫瘤的診斷方面越來越多采用聯合檢測多種血清腫瘤標志物法。

Cyfra21-1是Bodenmuler[10]在20世紀90年代采用雜交瘤術制備出的能特異識別細胞角蛋白19的片段抗原。研究表明，在上皮性質的癌細胞中蛋白酶被激活加速自身降解，大量可溶性細胞角蛋白19片段釋放入血，使Cyfra21-1的濃度升高[11,12]，而在正常人外周血、淋巴結、骨髓中幾乎無或僅有少量CYFRA21-1的表達。研究表明Cyfra21-1在上皮源性腫瘤肺癌、鼻咽癌等[13,14]都有不同程度的表達，但缺乏組織特異性，是一種非特異性腫瘤標志物。本研究顯示，Cyfra21-1診斷卵巢癌的敏感度和特異度分別為60.78%和92.30%，與Duroux-Richard[15]等報道的敏感度和特異度60.1%和98.5%相似。本研究也表明不同類型卵巢腫瘤血清Cyfra21-1水平差異有顯著性，并且與臨床分期、組織分化相關。血清Cyfra21-1檢測水平隨著卵巢癌患者期別增加而增高、隨著組織分化級別降低而增高。術后血清Cyfra21-1陽性率較術前明顯較少(P<0.05)。王建英等[14]研究也表明血清Cyfra21-1濃度分別在術后1周及術后4周內明顯下降和恢復到正常水平;下降不明顯或下降后反升者,提示病情進展或復發。因此，Cyfra21-1可作為卵巢癌早期診斷與治療檢測的一項新的血清標志物。

綜上所述，CA72-4、Cyfra21-1聯合檢測可提高卵巢癌診斷的靈敏度和特異性，簡捷、無創，符合衛生經濟學要求，并且卵巢癌的病理分期、組織分化與血清CA72-4、Cyfra21-1的表達相關，提示我們在卵巢癌診治過程中，血清CA72-4、Cyfra21-1可做為輔助診斷、判斷預后的一項有價值的標記物。聯合檢測血清CA72-4、Cyfra21-1有望提高卵巢癌的檢出率。

1SiegelR,NaishadhamD,JemalA.Cancerstatistics,2013.CACancerJClin,2013,63:11-30.

2DesantisC,NaishadhamD,JemalA.CancerstatisticsforAfricanAmericans,2013.CACancerJClin,2013,63:151-166.

3 黃健林,張震宇,趙雙玉,等.腫瘤篩查與腫瘤標志物.實用醫技雜志，2014，21：174-175.

4 孔憲濤.腫瘤特異抗原和相關抗原的研究現狀及檢測.中華檢驗醫學雜志，2000，23:56.

5 劉誠明.CA125、CA724檢測在卵巢腫瘤診斷中的價值.新疆醫科大學學報,2004,27:409-410.

6 楊英番,楊椿,陳濤.多指標聯合檢測對卵巢癌診斷意義分析.國際檢驗醫學雜志,2015,36:3175-3177.

7BianJ,LiB,KouXJ,etal.Clinicalsignificanceofcombineddetectionofserumtumormarkersindiagnosisofpatientswithovariancancer.AsianPacJCancerPrev,2013,14:6241-6243.

8ZhangW,HuXX,YangXZ,etal.Combineddetectionofserummatrixmetalloproteinase9,acetylheparinaseandcathepsinLindiagnosisofovariancancer.ChinJCancerRes，2012,24:67-71.

9LiX,LuJ,RenH,etal.Combiningmultipleserumbiomarkersintumordiagnosis：Aclinicalassessment.MolClinOncol,2013,1:153-160.

10BodenmullerH.Technicalevaluationofanewautomatedtumormarkerassay:theenzymum-testCYFRA21-1.HapdorR.Tumorassociatedantigens,oncogenereceptors,cytokinesinTumordiagnosisandtherapyatthebeginningofthe90ths.Zuckschwenlt:Verlag,1992,48:137-147.

11DohmotoK,HojoS,FujitaJ,etal.MechanismsofthereleaseofCYFRA21-1inhumanlungcancercelllines.LungCancer,2000,30:55.

12SheardMA,VojtesekB,SimickovaM,etal.Releaseofcytokeratin-18and19fragments(TPSandCYFRA21-1)intotheextracellularspaceduringapoptosis.JCellBiochem,2002,85:670.

13 李睿,李蓉,王亞文.血清細胞角蛋白19片斷檢測對肺癌的臨床意義.中華結核和呼吸雜志,1998,21:26-29.

14 王建英,程繼新,蘇杏滿.Cyfra21-1診斷卵巢惡性腫瘤的研究.實用婦產科雜志,2003,19:175-177.

15Duroux-RichardI，JorgensenC，ApparaillyF.WhatdomicroRNAsmeanforrheumatoidarthritis?ArthritisRheum,2012,64:11-20.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.05.024 ·論著·

810005 西寧市，青海省第五人民醫院檢驗科(王芳、李麗);青海大學附屬醫院檢驗科(趙玲莉)；青海省西寧市第三人民醫院檢驗科(王金鳳)

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1002-7386(2017)05-0726-03

2016-10-09)