阿司匹林聯合地屈孕酮治療習慣性流產的效果

肖萬勝

[摘要]目的 觀察習慣性流產患者接受阿司匹林聯合地屈孕酮治療的臨床效果。方法 參照完全隨機數字表法，將2013年8月～2014年9月于我院婦產科接受治療的習慣性流產患者140例進行隨機分組，分別予以常規人絨毛膜促性腺激素聯合黃體酮治療（常規組）和阿司匹林聯合地屈孕酮治療（聯合組），各70例。比較兩組的療效。結果 聯合組的流產率、γ-干擾素（IFN-γ）、D-二聚體水平、不良反應率均顯著低于常規組，聯合組的凝血酶原時間（PT）及活化部分凝血活酶時間（APTT）值、白細胞介素-4（IL-4）水平均較常規組顯著上升（P<0.05）。結論 阿司匹林聯合地屈孕酮治療習慣性流產的效果確切，有利于改善凝血功能、調節免疫狀態，且不良反應風險低，具備推廣意義和價值。

[關鍵詞]阿司匹林；地屈孕酮；習慣性流產；凝血功能；免疫功能；臨床觀察

[中圖分類號] R714.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（c）-0080-03

[Abstract]Objective To observe the clinical effect of Aspirin combining with Dydrogesterone in the treatment of patients with habitual miscarriage.Methods By a random number table，140 patients with habitual miscarriage accepted treatment in Department of Gynecology and Obstetrics of our hospital from August 2013 to September 2014 were evenly divided，with 70 cases in each group.In conventional group，regular human chorionic gonadotropin combined with progesterone was applied，while in combination group，Aspirin together with Dydrogesterone was adopted.The therapeutic effect was compared between the two groups.Results The rate of miscarriage，level of IFN-γ and D-dimer，and incidence of adverse reactions in the combination group were greatly lower than those in the conventional group.The values of PT and APTT，and IL-4 level were all remarkably increased in comparison with those in the conventional group （P<0.05）.Conclusion Combination of Aspirin and Dydrogesterone can obtain a definite effect on treating habitual miscarriage，and is beneficial to improve coagulation function and regulate immune status in a low risk of adverse reactions，which has the significance and value of promotion.

[Key words]Aspirin；Dydrogesterone；Habitual miscarriage；Coagulation function；Immune function；Clinical observation

若育齡婦女連續出現≥3次的自然流產，則認為其習慣性流產。近幾年開始將流產≥2次的患者，視為復發性流產[1-2]。有研究證實，流產次數的增多會直接導致流產率的上升，甚至可能導致患者不孕[3]。習慣性流產的病因較為復雜，遺傳問題、內分泌紊亂、免疫功能低下等因素均可能導致這一疾病[4]。為了更好地解決有關問題，本文通過隨機對比分析方法，研究阿司匹林聯合地屈孕酮治療習慣性流產的具體效果和安全性，分析該療法對于患者凝血、免疫功能的改善效果，以便為臨床工作提供相關參考。

1資料與方法

1.1一般資料

參照完全隨機數字表法，將2013年8月～2014年9月于我院婦產科接受治療的習慣性流產患者140例進行隨機分組，分別予以常規人絨毛膜促性腺激素聯合黃體酮治療（常規組）和阿司匹林聯合地屈孕酮治療（聯合組），各70例。入選者均確診為習慣性流產，月經規律，無誤診病例[2]。常規組的停經時間為（4.27±1.08）周；年齡21～34歲，平均（28.43±3.12）歲；自然流產2～4次，平均（3.17±0.54）次。聯合組的停經時間為（5.09±1.72）周；年齡22～36歲；平均（29.58±3.87）歲；自然流產2～5次，平均（3.65±0.84）次。兩組年齡、停經時間、自然流產次數等基本資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者均知曉本研究內容，且自愿參與，本研究經相關醫學倫理委員會批準。

1.2方法

所有患者均在計劃妊娠前按照醫生要求予以葉酸和維生素E口服[5]。常規組予以人絨毛膜促性腺激素聯合黃體酮治療，每日肌內注射黃體酮（江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠，批準文號：國藥準字H32021401）1次，20 mg/次，人絨毛膜促性腺激素（上海美康生物工程有限公司，批準文號：國藥準字S20023040）的肌內注射劑量為1000 U/次，1次/d；并在妊娠10周后改用口服黃體酮膠丸（浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H20040982），100 mg/次，2次/d。聯合組患者則予以阿司匹林聯合地屈孕酮治療，阿司匹林[舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H43021814]口服劑量為100 mg；確認患者妊娠后每日注射1次性肝素5000 U，并每日口服地屈孕酮（荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.，注冊證號：H20110211），10 mg/次，2次/d。妊娠10周后停止肝素治療。

以上治療均持續至患者妊娠34周，若不足34周終止妊娠時，則在終止妊娠前1 d停藥。

1.3觀察指標

對兩組患者均予以1年隨訪，統計兩組的妊娠結局和不良事件發生率；同時測量并記錄兩組患者治療后的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體水平；并測定血清γ-干擾素（IFN-γ）以及白細胞介素-4（IL-4）水平，采用ELISA法予以檢測，具體方法參照相關文獻[6-7]。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者隨訪妊娠結局的比較

經1年隨訪后發現，聯合組患者流產率顯著低于常規組水平，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組凝血功能和免疫功能指標的比較

治療后分析相關指標水平發現，聯合組的PT及APTT值、IL-4水平均較常規組顯著上升，且聯合組患者的IFN-γ、D-二聚體水平均較常規組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組安全性對比

隨訪結果顯示，與常規組比較，聯合組患者的不良反應發生率相對更低，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

已有研究證實，妊娠期女性往往處于血液高凝狀態，且各類纖維蛋白原、凝血因子的相關活性較非妊娠期女性更強[8-9]。一般認為孕婦的凝血功能與胎盤微血栓存在一定關聯，且當孕婦處于血栓前狀態時，其血管內皮細胞更容易出現損傷而導致膠原纖維的暴露，進而引發血小板聚集、胎盤血氧不足，導致流產。另一方面，女性的機體自身激素水平也是導致流產的主要原因。因此，有效地改善血栓狀態、阻斷微血栓形成，及時補充相關激素，有利于降低流產風險。阿司匹林是臨床上較為常用的抗血栓類藥物，對于炎性反應抑制、免疫抑制、血小板抗凝等方面效果顯著，不僅可有效抗凝，還能促進胚胎微循環的改善、預防子宮血栓[10]；同時，阿司匹林在體內代謝后會產生水楊酸、醋酸等，能夠為胚胎著床創造有利條件，且通過補充肝素也能進一步滋養增殖細胞，降低流產等不良妊娠結局的發生率；另外還有研究顯示，與正常人比較，內源性孕酮水平低的孕婦更容易出現流產[11]。通過口服孕激素能夠及時充分地補充孕激素，促進激素恢復正常，降低流產風險。地屈孕酮屬于一類口服型孕激素，其分子結構與內源性孕激素存在較高的相似度，能夠很好地降低前列腺素的合成量，使人體內的縮宮素受體水平下降，很好地抑制子宮收縮，為胚胎著床創造條件；同時還有利于血管擴張和血流量的增加，進一步促進血氧飽和度的提升。已有研究顯示，地屈孕酮的保胎作用機制主要是通過作用于淋巴細胞，促進其生成孕酮[12-13]。地屈孕酮誘導產生的阻滯因子能對花生四烯酸的產生和釋放發揮抑制作用，從而促進保護性細胞因子水平提升，孕婦在口服地屈孕酮后可促進封閉抗體的合成，對于胎兒的足月分娩意義重大。IFN-γ細胞因子是破壞性細胞的分泌物質，其功效在于對胚胎發育和細胞滋養的阻礙，增加了不良妊娠結局的發生風險[14]；而IL-4細胞則是保護性細胞分泌，與IFN-γ 細胞因子的作用相反。通過地屈孕酮治療后則可降低IFN-γ細胞因子水平，促進IL-4水平上升，調節免疫功能，從而發揮良好的保胎、降低不良妊娠風險的治療效果。兩者聯合使用能同時發揮抗血栓、改善免疫功能的治療效果，有助于降低習慣性流產患者不良妊娠結局的發生風險，避免再次流產。

本文通過隨機對比和隨訪分析后發現，聯合組流產率顯著低于常規組水平，聯合組的PT及APTT值、IL-4水平均較常規組顯著上升，且聯合組的IFN-γ、D-二聚體水平均較常規組有明顯下降，且與常規組比較，聯合組患者的不良反應發生率相對更低，各項指標的組間差異經統計學軟件分析后顯示存在顯著意義（P<0.05）。與孫鵬達等[15]的研究結論基本一致。

綜上所述，針對習慣性流產患者予以阿司匹林聯合地屈孕酮治療后，能顯著改善患者的妊娠結局，避免流產，有利于患者的凝血功能改善和免疫功能提升，且有利于降低不良反應的發生風險，更好地確保了患者的安全，具備于臨床上推廣應用的意義和價值。

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（收稿日期：2016-11-22 本文編輯：任 念）