服華法林：反應大相徑庭，取決于基因

程蕾蕾

生活實例

退休時，范阿姨被發現患有風濕性心臟病、聯合瓣膜病變。為此，她在醫院接受了二尖瓣和主動脈瓣人工機械瓣置換術。出院時，醫生關照她務必每天服用華法林，并定期監測凝血功能。沒想到，范阿姨服用華法林的劑量調整過程實在大費周折，別的病人每天服用一粒，凝血功能就能達標，而范阿姨從每天一粒的初始劑量開始逐漸加量，直至加到每天兩粒，凝血指標依然不夠理想。醫生說，這種情況需要檢測一下基因，然后，在檢測結果基礎上再調整藥物使用劑量。范阿姨對此百思不得其解，同樣都是服華法林的病人，怎么吃藥差別這么大？難道基因會影響華法林的用量？

人體各處都有血液或快或慢流動。正常的血液要求凝血和抗凝功能維持動態平衡，這個動態平衡除了要求血管壁結構和功能正常之外，還有賴于有效的血小板質量和數量以及正常的血漿凝血因子活性。對于健康人而言，血液凝血和抗凝功能維持動態平衡，但對于某些疾病狀態，如像范阿姨這樣植入人工機械心臟瓣膜者就需要抗凝治療，讓凝血進程稍微變慢一些。

華法林：用藥劑量要求苛刻

目前，國內外臨床上使用的口服抗凝藥中，華法林是最常用的維生素K拮抗劑，起效緩慢而持久，能有效防止血栓形成與發展，可用于治療血栓栓塞性靜脈炎、降低肺栓塞的發病率和死亡率，減少外科大手術、風濕性心臟病、髖關節固定術、人工心臟瓣膜置換手術、心房顫動等的血栓發生。但是，華法林的有效治療窗非常狹窄，服用時增之一分則太長，減之一分則太短。也就是說，使用華法林時必須根據每個人的具體情況而定，劑量非常苛刻，稍微多一點兒會引起出血，早期可表現為皮膚瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻衄、傷口出血經久不愈、月經過多等，嚴重的甚至會導致眼底出血和顱內出血，威脅生命；而用藥稍微少了呢，又沒辦法達到延長凝血時間的治療目的。因此，每位服用華法林的病人都必須定期監測凝血指標，以此調整適應自己的最佳藥物劑量。

簡潔明了：國際標準化比值（INR）

臨床上檢測凝血功能的指標有很多種。其中，最簡潔明了的是國際標準化比值，其縮寫是INR。這個比值使得不同的凝血活酶試劑測得的結果具備可比性，而且操作方便，只要從指尖或靜脈采取少量血液，檢測血液凝固時間，就能得出INR值。INR值越高，血液凝固所需的時間越長。服藥之后，如果INR低于2.0，就不能提供有效的抗凝療效。但是，如果INR值非常高，則有可能出現無法控制的出血風險。健康成年人，INR值大約為1.0。靜脈血栓病人的INR值，一般應保持在2.0～2.5之間；心房顫動病人為了避免血栓形成，應將INR值保持在2.0～3.0之間。當INR值高于4.0時，提示血液凝固顯著延緩，有可能引起無法控制的出血，甚至導致死亡。

檢測基因：個體化調節劑量

雖然INR值簡潔明了，但服藥治療初始階段測值可能波動較大，調整劑量的周期有時長達數周甚至數月，有可能造成病人發生血栓或出血風險。因此，近年來，臨床上對使用華法林的病人進行藥物治療預測基因（CYP2C9，VKORC1）檢測，以快速確定華法林的使用劑量范圍，保證療效，減少出血風險。華法林最主要的代謝酶是細胞色素P450酶2C9（CYP2C9）基因，華法林進入體內之后不會永遠存在，就是會被這種酶分解、失效。而不同的病人，這種酶的濃度和效力不同，因而即使服用同等劑量的華法林，對凝血功能的影響也不一樣。此外，維生素K環氧化物還原酶（VKORC1）是華法林作用的靶蛋白。在不同的病人體內，這種酶的濃度和效力也不同。

總之，目前認為，如果能清楚了解病人體內的CYP2C9和VKORC1情況，就能夠更好地知己知彼，預測不同病人的華法林使用劑量，縮短達到穩定劑量的摸索時間，減少抗凝藥過量發生，這無疑具有非常積極的臨床意義。