利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進展

嚴瑞紅 (長江大學第一臨床醫學院，湖北 荊州 434000；公安縣人民醫院兒科，湖北 公安 434300)

盧宏柱 (長江大學第一臨床醫學院，湖北 荊州 434000)

利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進展

嚴瑞紅 (長江大學第一臨床醫學院，湖北 荊州 434000；公安縣人民醫院兒科，湖北 公安 434300)

盧宏柱 (長江大學第一臨床醫學院，湖北 荊州 434000)

兒童原發性腎病綜合征是常見的慢性腎小球疾病，至少20% 表現為頻復發、激素依賴及耐藥。盡管使用各種免疫抑制劑可以使部分病例緩解，但仍有無效者，利妥昔是一種CD20單克隆抗體，近年用于治療難治性腎病綜合征可使其緩解期延長，是一種安全有效的治療方法。

利妥昔；腎病綜合征；兒童

兒童特發性腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是最常見的小兒慢性腎臟疾病。盡管大多數小兒NS為微小病變型，對激素敏感，但仍有部分頻復發、激素依賴，有些甚至耐藥。這部分患兒常常進一步采用免疫抑制劑，如環磷酰胺、環孢素A、霉酚酸酯和他克莫司等，但也只有部分患兒有效。最近，利妥昔，一種針對CD20的單克隆抗體用于治療難治性NS取得了一些進展，對此做一綜述。

1 利妥昔的作用機制

NS的發病機制與T細胞功能紊亂有關，B細胞誘導T細胞活化，介導抗體依賴的免疫損傷，表達協同刺激分子和各種細胞因子，維持T細胞在免疫性疾病中的活性。利妥昔通過促進T細胞凋亡使B細胞減少，從而降低抗體依賴的細胞毒性作用、抑制B/T細胞間的相互作用，預防NS的復發。微小病變型NS的調節性T細胞功能的穩定有利于NS的緩解[1,2], 利妥昔可以增強調節性T細胞的功能和數量[3]。在鞘磷脂通過酸性鞘磷脂酶轉化為神經酰胺的過程中，Acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b(SMPDL-3b)起到了重要作用。在復發的局灶節段腎小球硬化(FSGS)病人中，腎活檢標本的SMPDL-3b水平下降，而且SMPDL-3b表達下降與足細胞暴露在病人血漿中受損的敏感性增高有關。調節酸性鞘磷脂酶轉化和神經酰胺的生成可以穩定足細胞的結構和功能，從而預防FSGS的復發[4]。利妥昔是否有類似機制還需進一步研究。

2 利妥昔治療激素耐藥型NS

Bagga等[5]首次報到采用利妥昔治療5例兒童激素耐藥型NS，3例獲得完全緩解，2例部分效應。隨后，Nakayana等[6]報到2例獲得完全緩解。Suyama等[7]治療5例激素耐藥的FSGS，使用2次利妥昔，加用小劑量強的松，全部病例3個月后停用強的松，2例在觀察期間完全緩解，3例在231～376d復發。Basa等[8]采用利妥昔加霉酚酸酯治療24例激素耐藥性NS，13例為微小病變，11例為FSGS，使用1劑利妥昔后有5例完全緩解，其中4例在46～72d復發，15例在第3個月加用霉酚酸酯，6個月后，10例完全緩解，5例部分緩解，作者認為霉酚酸酯在使用利妥昔治療后的維持緩解時間較單用利妥昔維持時間長。Kamei等[9]報到23例激素耐藥NS，這些患者在使用利妥昔之前用過環孢素A或霉酚酸酯無效，使用利妥昔后，16例完全緩解，3例部分效應，4例無效，所有4例無效的病例最后發展為終末性腎衰竭。Fujinaga等[10]對1例激素和環磷酰胺耐藥患兒使用6劑利妥昔使其緩解11個月以上，作者認為反復使用利妥昔對激素耐藥者是必要的，這樣可以使B細胞持續降低達到完全緩解的目的。而另一個開放性隨機研究31例難治性激素耐藥型NS 16例，使用鈣調節神經磷酸酶抑制劑、強的松和2劑利妥昔，15例治療只使用鈣調節神經磷酸酶抑制劑和強的松，兩組沒有顯著差異，療效是否與病理類型有關還存在爭議[11]。

3 利妥昔治療頻復發腎病綜合征或激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)

Benz等[12]首先報道利妥昔治療SDNS，1例紫癜性腎炎，激素依賴，獲得完全緩解，隨后有多個個案報道利妥昔治療FRNS/SDNS，部分患兒可以停用激素或免疫抑制劑，部分可以減少激素的用量。Ravani等[13]報道46例FRNS/SDNS，利妥昔1～5個療程，完全緩解6個月以上者達48%。Ruggeti等[14]報道用利妥昔治療FRNS/SDNS，兒童10例，成人20例，完全緩解達1年以上。但在另一個開放性隨機對比研究，利妥昔+小劑量強的松龍和鈣調節神經磷酸酶抑制劑，不優于強的松龍和鈣調節神經磷酸酶抑制劑[15]。Kempe等[16]回顧性分析37例SDNS利妥昔375mg/m2，每周1次，共1～4次，1～2療程組與3～4療程組的復發時間要短。說明增加療程可以延長緩解期。Kamei等[17]回顧性分析利妥昔治療難治性NS的危險因素，只有激素抵抗性NS是危險因素，而無其他因素，包括組織學特征(FSNS/MC)。雖然腎病綜合征復發的機制還不清楚，但多篇報道認為復發與B淋巴細胞數恢復有關[18～20]。Colucci等[21]最近報道利妥昔防止復發 機制是由于延遲了B淋巴細胞的重構。也有人不贊同使用利妥昔治療SDNS/SFNS，Ravai等[22]進行了一個開放，非效性隨機對比研究，表明利妥昔不優于激素。

Iijima等[23]的研究是目前最嚴格的對比研究。采用多中心、雙盲、隨機安慰劑對比研究。利妥昔劑量375mg/m2，最大不超過500mg，每周1次，共4周，安慰劑組接受相同的頻次，緩解后強的松龍逐漸減量，第83天開始減環孢素A，第169天停藥，隨訪1年，在研究期間復發的病人用基于協議的強的松龍，治療失敗定義如下：①85d內復發；②在86～365d表現出FRNS/SDNS；③觀察期間激素耐藥。從63個病例中篩選出52例，符合條件者其中利妥昔組27例，對照組25例，通過1∶1隨機選中48例，每組24例按照意向性治療原則進行分析，結果，利妥昔組4例，對照組20例停止干預，大多數因為治療失敗，而無1例退出研究。在第1次復發之前，兩組病例基本特征相似，50%的無復發期，兩組分別為267d和101d，利妥昔組的復發率明顯低于對照組。每日激素用量利妥昔組低于安慰劑組，沒有死亡病例發生，副作用輕微。Niu等[24]采用單一劑量利妥昔治療激素依賴性微小病變NS19例，平均緩解時間30.1月，具有顯效快，緩解期長，激素用量小等優點。Ito等[25]用利妥昔后再用霉酚酸酯有效，可以延長緩解期。

4 利妥昔的副作用

利妥昔對大多數患兒是安全的，可耐受的。但也有嚴重副作用的報道：致死性肝炎[24]、進行性多發性白質腦病[25]、肺纖維化[26]、爆發性心肌炎[27]、肺囊蟲性肺炎[18]、免疫介導的潰瘍性結腸炎[28]、粒細胞缺乏[29]。最近有報道出現超敏反應，甚至出現呼吸困難,均發生在利妥昔治療的第2個療程中[30～32]。

5 小結與展望

利妥昔是治療激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)有前途的藥物。雖然不能治愈所有的病例，但仍是一個治療難治性腎病綜合征可選擇的藥物之一，尤其是與其他免疫抑制劑合用或重復療程可延長緩解期。間斷3個月后再次使利妥昔用對FRNS/SDNS仍有效[33,34]。持續的B淋巴細胞降低對小兒免疫系統發育是否有影響尚不清楚。因此，對不同病理類型和臨床分型的隨機對照研究以及其作用機制的探討是今后研究的方向。

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[編輯] 一凡

2017-04-13

湖北省教育廳指導性項目(B2016037)； 湖北省大學生創新實驗項目(2016090)。

嚴瑞紅(1976-)，女，主治醫師，主要從事兒科臨床工作； 通信作者：盧宏柱，lucas215@163.com。

R692

A

1673-1409(2017)12-0090-03

[引著格式]嚴瑞紅，盧宏柱. 利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進展[J].長江大學學報(自科版)，2017，14(12)：90～92.