微小核糖核酸與新生兒腦損傷的研究進展*

王幽夢，魯利群，屈 藝

1.成都醫(yī)學(xué)院(成都610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科(成都610500)；3.四川大學(xué)第二醫(yī)院(成都 610000)

·綜述·

微小核糖核酸與新生兒腦損傷的研究進展*

王幽夢1，魯利群2△，屈 藝3

1.成都醫(yī)學(xué)院(成都610500)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科(成都610500)；3.四川大學(xué)第二醫(yī)院(成都 610000)

miRNA；腦損傷；炎癥；新生兒

新生兒腦損傷是指新生兒出生前后多種原因?qū)е碌哪X組織功能性損傷，其中，炎癥和缺氧缺血是其主要原因。嚴重的新生兒腦損傷可引起神經(jīng)發(fā)育遲緩、腦癱、視力和聽力損害以及認知功能障礙等后遺癥。目前，新生兒腦損傷的發(fā)生機制尚不十分明確，藥物治療效果也不佳[1]。近年來，研究[2-3]顯示，微小核糖核酸(miRNA)作為單鏈的微小RNA，參與了神經(jīng)細胞分化及神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)控，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，可作為新生兒腦損傷早期診斷的標志物和潛在的治療靶點。因此，本文就miRNA與新生兒腦損傷的關(guān)系綜述如下。

1 miRNA

1.1 miRNA的結(jié)構(gòu)

miRNA是一類長度為18～25 nt的單鏈非編碼RNA，是由Dcer酶加工一段長度為65～75 nt，具有環(huán)狀構(gòu)造的雙鏈非編碼RNA前體后生成。miRNA 3′端為羥基，5′端為磷酸基團，這一結(jié)構(gòu)使它與大部分寡核苷酸和功能RNA 的片段區(qū)分開來；mRNA的3′端非編碼區(qū)域能與miRNA的序列互補配對，導(dǎo)致該 mRNA 分子的翻譯受到限制，使有關(guān)靶基因的表達受到抑制。絕大多數(shù)miRNA基因在基因間隔區(qū)定位，且以單拷貝、多拷貝等各種形式存在于基因組中，其轉(zhuǎn)錄與其他基因相互獨立，在體內(nèi)多種代謝過程中起著調(diào)節(jié)作用。miRNA的進化保守性在各個生物種類間存在，雖在環(huán)部中可以允許較多的突變位點，但保守性最強的是莖部[4]。線蟲中的let-7和lin-4是最早被發(fā)現(xiàn)的miRNA[5]。至今，通過各種生物學(xué)方法和實驗方法，數(shù)千種miRNA已被發(fā)現(xiàn)。

1.2 miRNA的生物學(xué)功能

miRNA可參與體內(nèi)不同的生命過程，如基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、機體發(fā)育、神經(jīng)突觸形成、細胞分化與死亡、病毒感染乃至腫瘤轉(zhuǎn)移等。同時，miRNA也參與信號通路的調(diào)控。Stark等[6]發(fā)現(xiàn)，miR7能調(diào)控果蠅的 Notch 信號通路 ，miR7的過量表達可導(dǎo)致果蠅出現(xiàn)翅緣缺刻現(xiàn)象，這是由Notch信號通路下游基因的表達量降低所致。在細胞分裂過程中，miRNA也發(fā)揮了重要作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，miRNA對DNA合成過渡期停止的細胞發(fā)揮了決定性作用，miRNA能使細胞周期中斷，降低干細胞對外界刺激的敏感性。目前，已有大量研究[8-9]表明，miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要關(guān)系，如在膠質(zhì)前體細胞命運決定的起始階段，分化為成熟的少突膠質(zhì)細胞系并形成致密髓鞘的階段，以及在成年后維持成熟髓鞘正常功能的階段，都起著重要作用。

2 miRNA與炎癥性腦損傷

炎癥反應(yīng)在新生兒腦損傷中扮演了重要角色，其作用機理十分復(fù)雜。炎癥細胞不僅分泌不利的細胞因子，造成神經(jīng)組織的損害，而且能釋放數(shù)百種炎癥因子殺滅損傷因子。研究[10]表明，miRNA(如miR-21、miR-146a和miR-155)在炎癥性腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮主要的調(diào)控作用。

2.1 miRNA與TLR信號通路

Toll樣受體炎癥信號通路相關(guān)蛋白與miRNA相互作用，前者直接或間接地參與miRNA的轉(zhuǎn)錄、加工成熟和功能發(fā)揮。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，miRNA可通過TLR-4信號通路參與缺血性腦梗塞、腦挫傷、缺氧性腦損傷等一系列免疫應(yīng)答相關(guān)性腦損傷的發(fā)生。例如，通過早期TLR誘導(dǎo)表達miR-155，可介導(dǎo)起始的促炎癥因子，并能降低TLR信號通路中主要的負性調(diào)控因子表達，從而促進適應(yīng)性免疫反應(yīng)的發(fā)生。在炎癥反應(yīng)早期，miR-125b和let-7i的表達下調(diào)，使得TNF和TLR-4的表達上調(diào)；而在炎癥反應(yīng)后期，通過誘導(dǎo)表達miR-146，作為負性調(diào)控因子中斷TLR-4信號通路，在抑制免疫反應(yīng)持續(xù)發(fā)生的同時，通過誘導(dǎo)miR-21的表達，增加IL-10的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用[13]。研究[14]發(fā)現(xiàn)，miR-47能夠通過TLR-4信號通路抑制炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，從而進一步減輕新生兒腦損傷。因此，miRNA與TLR信號通路的相互作用，在新生兒炎癥性腦損傷的誘導(dǎo)和修復(fù)過程中發(fā)揮了重要作用。

2.2 miRNA與神經(jīng)炎性細胞

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎性細胞主要為小膠質(zhì)細胞，對外界信號刺激敏感性較高，是神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫反應(yīng)細胞，也是第1個對損害因素產(chǎn)生應(yīng)答的細胞。一般情況下，小膠質(zhì)細胞在腦組織內(nèi)處于靜息狀態(tài)，但在缺血缺氧等各種信號刺激下，小膠質(zhì)細胞立即從靜止?fàn)顟B(tài)快速轉(zhuǎn)變成活化狀態(tài)[15]。通過吞噬壞死細胞等有害物質(zhì)，活化后的小膠質(zhì)細胞能減輕壞死組織對神經(jīng)元的持續(xù)損害，從而起到神經(jīng)保護作用。miRNA在小膠質(zhì)細胞炎性因子中釋放表達，因而可能在神經(jīng)損傷過程中發(fā)揮著調(diào)控作用。IL-6和TNF-α等各種炎癥因子可被小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥級聯(lián)效應(yīng)，進一步造成新生兒腦損傷。Brown等[16]發(fā)現(xiàn)，采用生物化學(xué)方法合成的miRNA抑制劑肽核酸，可有效地調(diào)節(jié)LPS誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的炎癥。據(jù)報道[17]，通過結(jié)合miRNA和mRNA表達譜分析，發(fā)現(xiàn)6種miRNA可介導(dǎo)小膠質(zhì)細胞活化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。目前，有關(guān)小膠質(zhì)細胞神經(jīng)毒性作用機理的研究，主要著眼于其活化過程中基因表達譜的變化，而針對miRNA在其活化過程中可能發(fā)揮的調(diào)節(jié)作用研究較少。

2.3 miRNA與宮內(nèi)炎癥相關(guān)腦損傷

近年來，隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)炎癥后引起的細胞因子網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)可能參與新生兒腦損傷。Landgraf等[18]通過分析有胎盤感染的新生兒，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生腦損傷和腦室擴大的危險性增加60%～70%；研究[19]報道，胎羊缺氧能導(dǎo)致皮層下灰質(zhì)損傷，但胎羊的內(nèi)毒素血癥卻選擇性地導(dǎo)致腦損傷。母親宮內(nèi)炎癥后引起的亞臨床絨毛膜羊膜炎發(fā)病隱匿，對孕產(chǎn)婦影響較小，主要對胎兒及新生兒造成危害。Yoon等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在腦損傷患兒出生以前，母親羊水中IL-1和IL-6含量升高，通過組織切片等方法發(fā)現(xiàn)IL-6和TNF-a廣泛存在于腦室周圍區(qū)域，提示腦損傷與炎癥有關(guān)。宮內(nèi)感染和炎癥是引起早產(chǎn)的主要原因。研究[21]報道，多種miRNA(如miR-15b、miR-181a、miR-210、miR-296、miR-377、miR-483以及 miR-493)在子癇前期和早產(chǎn)的胎盤中有差異性表達，且miR-210 在早產(chǎn)子宮表達明顯增高，提示miR-210家族在早產(chǎn)中可能產(chǎn)生一定作用。Wilting等[22]發(fā)現(xiàn)，在感染HPV-16后的宮頸癌細胞株如Hela系，以及永生性角化細胞中miR-124的甲基化表達水平明顯增加。研究[23]發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者的正常宮頸組織與炎癥組織中有幾種miRNAs的表達有很大差異，其中，miR-221表達增加，miR-143表達降低，由此證明，miRNA在宮頸癌和宮內(nèi)炎癥中的差異性表達具有臨床意義。以上研究提示，miRNA可能與宮內(nèi)炎癥相關(guān)腦損傷有一定關(guān)系，但具體機制尚不明確。

2.4 miRNA與脂多糖(LPS)感染相關(guān)腦損傷

LPS炎癥感染可使新生兒腦組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)，及時使用LPS抑制劑，可以減少小膠質(zhì)細胞的持續(xù)活化，從而抑制炎癥反應(yīng)，降低腦損傷程度，達到腦保護作用。諸多證據(jù)[24]表明，miRNA參與了LPS介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。研究[25]發(fā)現(xiàn)，通過注射一定劑量的LPS至新生鼠腹腔，可使腦白質(zhì)區(qū)的miRNA表達增加，腦組織易發(fā)生軟化、出血，且細胞凋亡數(shù)量增加，髓鞘損傷或髓鞘生長發(fā)育遲緩，從而導(dǎo)致缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE)。研究[26]表明，通過miRNA Materialise公司的交互式的醫(yī)學(xué)影像控制系統(tǒng)轉(zhuǎn)染巨噬細胞48 h后，用脂多糖刺激l h，再用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù)檢測到促炎性細胞因子啟動子區(qū)的結(jié)合情況，提示LPS可刺激miRNA影響巨噬細胞促炎性細胞因子分泌。據(jù)報道[27]，miR-429表現(xiàn)出對LPS的刺激十分敏感，通過miR-429 mimics轉(zhuǎn)染，可增加促炎性細胞因子的產(chǎn)生。同時，通過 miRNA拮抗劑抑制miR-429，可減輕LPS誘導(dǎo)的腦部炎癥反應(yīng)和損傷，表明miR-429具有促炎作用，且極可能成為治療LPS誘導(dǎo)的腦損傷的潛在靶點。另外，Xu等[28]發(fā)現(xiàn)，在加有LPS的A549細胞里，miR-381的表達增加，能對組織器官造成一定損害，但具體機理并不清楚。

3 miRNA與HIE

HIE是新生兒期較為嚴重的疾病，是由腦組織缺氧缺血造成的神經(jīng)細胞損傷，可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理性及功能性障礙，存活患兒多留有腦癱、智力減退和認知功能障礙等后遺癥。其中，腦白質(zhì)損傷(white matter injury，WMI)是新生兒腦損傷最常見類型[29]。在早產(chǎn)及低出生體質(zhì)量兒中，WMI發(fā)生率高達50%，其中，有5%～10% 發(fā)生神經(jīng)發(fā)育遲緩及腦癱，25%～50% 在兒童期會表現(xiàn)出認知、行為及注意力缺陷等，嚴重影響新生兒的生存質(zhì)量[30]。最近，炎癥因子在HIE發(fā)病中所起到的作用越來越受到關(guān)注。研究[31]表明，腦缺氧缺血后局部腦組織可以造成再灌注損傷，在此過程中，許多細胞因子可引起過度炎癥反應(yīng)，而且與腦損傷預(yù)后密切相關(guān)。IL-6是一種可以調(diào)節(jié)免疫功能的因子，由T、B淋巴細胞等產(chǎn)生，對維持神經(jīng)組織和細胞的正常生長發(fā)育有重要作用，其在濃度低時可抵抗神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但濃度過高可對神經(jīng)組織造成較大損傷，如腦組織水腫、變性壞死及血腦屏障破壞等嚴重后果。

miRNA與HIE密切相關(guān)，其參與HIE整個發(fā)展過程。研究[32]報道，新生鼠腦缺血耐受過程中，miR-199a在腦皮質(zhì)的表達明顯下降。有研究[33]表明，miRNA差異表達于LPS誘導(dǎo)的HIE動物模型中，提示miRNA在HIE的發(fā)病機制中起重要作用。同時，研究[34-35]發(fā)現(xiàn)，miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化以及HIE有關(guān)，其中，研究較多且能促進細胞凋亡的miRNA是miR-15a和miR-497。miR-497 在糖氧剝奪誘導(dǎo) N2A細胞死亡過程以及在短暫局部腦缺血后的小鼠皮質(zhì)中，選擇性表達，可使抗凋亡基因Bcl-2/-w 表達下調(diào)。如果將小鼠 miR-497 基因敲除，在其腦缺血部位，Bcl-w和Bcl-2蛋白表達上調(diào)，能降低細胞凋亡數(shù)量及腦梗死程度[36-37]。另有研究[38-39]發(fā)現(xiàn)，新生鼠腦損傷后15 d，海馬區(qū)miR-24表達下調(diào)，可能發(fā)揮抗氧化作用，抑制神經(jīng)元凋亡從而保護受損大腦，因此，miR-24可能是調(diào)控HIE的重要靶點。因此，miRNA與新生兒腦損傷有著密切聯(lián)系，但其二者間相互作用的機制尚不清楚，還有待進一步探討。

4 小結(jié)

miRNA的發(fā)現(xiàn)開啟了一個全新的研究方向和思路，拓展了研究者對炎癥相關(guān)腦損傷發(fā)生機制基因調(diào)控的認識。miRNA與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，使其可能在新生兒腦損傷的診治中具有重要作用。但目前國內(nèi)外對于miRNA的文獻報道較少，許多問題尚不明確。例如，生物體內(nèi)每種miRNA有多個靶 mRNA，每個 mRNA 受到不同調(diào)控，這為人們有目的地探究單一miRNA在新生兒腦損傷中的表達變化帶來一定難度。同時，miRNA在認知發(fā)生及神經(jīng)功能損害方面的機制并不明確，根據(jù)miRNA上述特點，將miRNA作為治療新生兒腦損傷的靶向方法，其效果尚不肯定，目前也僅有少量文獻涉及，且均處于動物實驗階段。因此，有關(guān)miRNA與炎癥相關(guān)腦損傷的關(guān)系及其應(yīng)用前景，仍有待于更多更深入的研究。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2017.03.029

四川省科技廳創(chuàng)新團隊基金項目 (No:2016TD0002)

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△通信作者：魯利群，E-mail: luliqun7@sina.com