器械治療高血壓研究進展*

吳 奇,金家貴

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)

·綜 述·

器械治療高血壓研究進展*

吳 奇,金家貴△

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)

器械治療； 腎去交感化； 高血壓

長期未控制達標的高血壓可引起心臟、大腦和腎臟等多個靶器官損害，是老年高危患者致死、致殘的主要原因[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，新的高血壓藥物層出不窮，同時患者的健康意識不斷提高，由高血壓引起的心腦血管不良事件顯著減少。但高血壓患者中仍有20%～30%的患者在聯(lián)合使用3 種或3種以上不同作用機制的降壓藥物后(其中1種為利尿劑)血壓仍不能控制在目標水平，稱為頑固性高血壓[2-3]。其中藥物劑量不足、患者依從性欠佳或不恰當藥物組合，是多數(shù)血壓控制不佳的主要原因[4]。在上述患者中仍有5%的患者在接受規(guī)范降壓治療后仍不能實現(xiàn)控制血壓達標，同時此類患者發(fā)生心腦血管不良事件風險是普通患者的數(shù)倍[5]，因此急需探索新的血壓控制方法。近年來，利用腎臟去交感化(renal denervation，RDN)治療頑固性高血壓成為研究的熱點，新的非藥物治療高血壓器械層出不窮。本文將器械治療高血壓的相關(guān)研究進程綜述如下。

1 病理生理

腎臟交感神經(jīng)分布于腎動脈周圍組織間隙，由傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)構(gòu)成，是交感神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分。腎交感神經(jīng)通過影響腎血流動力學(xué)，促進去甲腎上腺素的分泌，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS系統(tǒng))，從而調(diào)節(jié)水分及鈉離子的重吸收，升高血壓。此外，交感神經(jīng)興奮性增加，能夠增加受其支配的骨骼肌張力，收縮血管并促使血壓升高[6-7]。上世紀50年代開始，就有研究者通過手術(shù)分離模型動物胸部交感神經(jīng)達到降低模型動物血壓的目的[8]。因此，離斷交感神經(jīng)為我們提供了一種新的非藥物治療高血壓的方法。

2 器械治療高血壓的研究現(xiàn)狀

2.1 療效及安全性

Krum等[9]于2009年在Lancet上發(fā)表了一項多中心臨床研究的結(jié)果(Symplisity HTN-1研究)，首次涉及RDN治療頑固性高血壓，該研究入選了50例頑固性高血壓患者(均接受規(guī)范降壓治療，但血壓控制仍不達標)，最終有45例患者在接受腎動脈造影后進行RDN，術(shù)后連續(xù)隨訪24個月，患者血壓于術(shù)后1、6、12和24個月平均下降14/10 mm Hg、22/11 mm Hg、27/17 mm Hg和31/16 mm Hg，Symplicity HTN-1研究首次證實了在人體實施RDN以控制血壓的可行性和有效性。Esler等[10]于2010年發(fā)表了前瞻性、隨機、對照的多中心臨床試驗(Symplisity, HTN-2研究)，該項研究總共納入了不同地區(qū)的106例頑固性高血壓患者，其中52例患者在接受RDN治療后連續(xù)隨訪6個月，結(jié)果顯示患者血壓較基線血壓下降(32±23) mm Hg/(12±11) mm Hg，而對照組血壓與基線血壓相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HTN-2研究進一步證實HTN-1的發(fā)現(xiàn)，肯定了通過RDN控制血壓的可行性和有效性。此外，HTN-1和HTN-2兩項研究結(jié)果還表明，頑固性高血壓患者通過接受RDN治療在獲得血壓下降的同時，沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)與并發(fā)癥。但隨后發(fā)表的更大樣本量的臨床隨機對照研究Symplicity HTN-3的結(jié)果卻令人意外，并讓RDN的臨床應(yīng)用進入了冷靜期[11]。共有535例頑固性高血壓患者入選了該研究，患者隨機分為RDN治療組和假手術(shù)組患者，分別接受RDN治療和安慰處理，兩組患者的血壓在術(shù)后6個月分別下降了約14 mm Hg和12 mm Hg，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗結(jié)果否定了RDN在頑固性高血壓患者中的降壓療效，但也再次證實了RDN治療的安全性。目前大多數(shù)研究者認為，HTN-3研究仍有較多不足之處：參加研究的多數(shù)醫(yī)院無實施RDN的經(jīng)驗；在對入組的頑固性高血壓患者進行交感神經(jīng)興奮性檢測時可能存在缺陷；HTN-3研究中采用的Symplicity導(dǎo)管系統(tǒng)在臨床應(yīng)用中仍存在一些不足；Symplicity導(dǎo)管為單電極溫控消融導(dǎo)管，受呼吸運動和動脈搏動的影響，導(dǎo)管頭端的消融電極存在貼壁不良的可能，同時難以對腎動脈壁進行環(huán)狀消融以完全阻斷腎交感神經(jīng)活動；采用單極導(dǎo)管消融，能量較低，可能難以實現(xiàn)對深部交感神經(jīng)的消融。因此開發(fā)新的RDN器械或方法尤為重要[12]。此外，人種不同對研究結(jié)果也有一定影響，HTN-3的亞組研究表明，非非洲裔患者達到了研究有效性終點(P<0.05)，而非洲裔患者未達到研究有效性終點(P>0.05)，其具體機制仍不清楚。而近期公布的一項前瞻性研究表明，在亞裔人群中經(jīng)RDN后，隨訪6和12個月后的血壓較基線水平分別下降了(-19.4±17.2) mm Hg和(27.2±18.1) mm Hg (P<0.001)，且未出現(xiàn)相關(guān)不良事件，證實了RDN的有效性[13]。同時近年來發(fā)表的包括EnligHTN-1和REDUCE-HTN研究等應(yīng)用不同消融器械的臨床研究[14-15]，得到了類似HTN-1和HTN-2的有效性結(jié)果。此外，動物研究及臨床研究還表明，經(jīng)RDN治療還能延緩心衰的進展，降低心律失常的發(fā)生率等[16]。近期一項動物研究還表明，高脂飲食大鼠模型經(jīng)過雙側(cè)RDN處理后，出現(xiàn)血壓降低的同時肝糖原分解及糖異生分別降低31.9%和42.8%，胰島素敏感性增加[17]。因此，患者在接受RDN處理后在降低血壓的同時還可能有其他的臨床獲益。

2.2 存在的不足

RDN是目前研究最熱的非藥物器械治療高血壓方法，但隨著RDN技術(shù)的臨床應(yīng)用，也發(fā)現(xiàn)該技術(shù)本身尚有不足。首先，目前缺乏在手術(shù)過程中能夠判斷有效實現(xiàn)去神經(jīng)化的檢驗手段，尚不能可靠監(jiān)測消融效果，也沒有可供評估消融效果的血清生物學(xué)標志物。其次，交感神經(jīng)分布的變異性大，可能影響射頻能量消融效果。在腎動脈近端神經(jīng)距離管腔較遠，消融能量難以穿透組織間隙實現(xiàn)對交感神經(jīng)的消融。因此，理論上在腎動脈不同部位實施消融其能量到達深度應(yīng)該有所不同。再次，不同的RDN器械在治療頑固性高血壓的有效性及安全性尚需進一步證實[18]。因此有必要探索療效更加確切、安全性更高和操作更簡單的RDN器械。

3 不同器械RDN策略

經(jīng)導(dǎo)管腎動脈消融去交感化治療頑固性高血壓的理念提出至今，采用射頻能量實施RDN成為最常用的消融策略。目前常用RDN器械主要包括溫控消融導(dǎo)管，鹽水灌注消融導(dǎo)管。此外，研究者還在探索其他新的消融能量及開發(fā)新的消融器械，如采用超聲能量消融和采用局部注射藥物消融等方法，并取得了初步研究成果。

3.1 射頻能量導(dǎo)管RDN方法

3.1.1 Symplicity系統(tǒng) Symplicity系統(tǒng)是由美敦力公司( Medtronic) 于2010年研發(fā)生產(chǎn)的一種單極溫控消融導(dǎo)管，目前取得歐洲的Conformite Europeenne (CE)認證，Symplicity系統(tǒng)主要由一根6F射頻導(dǎo)管、電力電纜和射頻發(fā)生器構(gòu)成。射頻導(dǎo)管頭端包含一個可釋放能量的鉑電極，通過操作桿控制導(dǎo)管尖端的角度，以實現(xiàn)對消融靶點的準確定位。目前，Symplicity射頻消融導(dǎo)管已經(jīng)在多個臨床研究中得到應(yīng)用，并初步證實其臨床應(yīng)用的有效性和安全性[19]。然而，該系統(tǒng)在實際操作中仍存在一定的局限性。首先，導(dǎo)管電極在進行能量傳遞時需要與血管內(nèi)膜接觸，由于接觸面的溫度較高，可能對腎動脈內(nèi)膜造成一定損傷，導(dǎo)致局部結(jié)痂和纖維組織增生，從而降低射頻能量向腎動脈外膜傳遞的效率，進而影響RDN的效果。其次，由于系統(tǒng)采用單電極進行逐點消融且導(dǎo)管電極面積較小，能量傳遞能力有限，因此整個消融效率較低；再次，消融可能導(dǎo)致腎動脈內(nèi)膜損傷進而激活內(nèi)源性凝血機制，增加了消融局部血栓形成風險。此外，由于Symplicity 導(dǎo)管系統(tǒng)的設(shè)計缺陷，在對腎下腹主動脈和髂動脈嚴重迂曲或腎動脈向下成角較大的患者進行消融時，導(dǎo)管頭端貼壁較難，且很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融。因此，在造影提示患者血管解剖存在下腹主動脈和髂動脈嚴重迂曲，成角較大和/或合并主髂動脈閉塞性疾病等情況時，可選擇經(jīng)上肢路徑進行RDN治療。

3.1.2 EnligHTN系統(tǒng) 針對Symplicity 系統(tǒng)消融效率較低的局限，圣猶達醫(yī)療公司( ST Jude) 研究開發(fā)了EnligHTN系統(tǒng)，該系統(tǒng)仍屬于一種溫控消融導(dǎo)管，于2012年5月通過歐盟的CE認證。EnligHTN系統(tǒng)為長115 cm的8F多電極導(dǎo)管，包含射頻導(dǎo)管、射頻消融發(fā)生器及射頻導(dǎo)引導(dǎo)管3個部分。射頻導(dǎo)管頭端由4個光滑錐形鎳鈦合金構(gòu)成的電極組成，射頻電極呈橢圓形籃分布。與Symplicity 系統(tǒng)采用單極逐點消融不同的是該系統(tǒng)可同時完成4個不同位點腎血管壁消融，其消融效率及準確性得到進一步提高，同時也減少了射線暴露時間。2013年Worthley等[14]采用該系統(tǒng)導(dǎo)管行RDN治療，術(shù)后隨訪6個月，患者血壓較術(shù)前降低了26/19 mm Hg，初步證實了該系統(tǒng)在RDN治療頑固性高血壓的有效性。然而，EnligHTN消融導(dǎo)管與Symplicity 系統(tǒng)一樣，都屬于溫控射頻消融導(dǎo)管，需要導(dǎo)管電極與血管內(nèi)膜接觸進行能量傳遞，仍可能對腎動脈內(nèi)膜造成一定損傷，因此其安全性還有待進一步證實。

3.1.3 OneShot系統(tǒng) 針對單純溫控射頻消融導(dǎo)管的局限性， 科維迪恩公司(Covidien)研究開發(fā)了OneShot系統(tǒng)，并于2012年2月通過歐盟的CE認證。與Symplicity 系統(tǒng)、EnligHTN系統(tǒng)等常用的溫控射頻消融系統(tǒng)不同的是該系統(tǒng)的導(dǎo)管遠端設(shè)計有1個可充填氣體的球囊，球囊上有8個小孔，而射頻消融電極螺旋分布在球囊表面。在實施消融的過程中于導(dǎo)管前端的球囊灌注鹽水，鹽水通過球囊表面的小孔外溢以達到冷卻消融靶點周圍組織的目的，有助于減少血栓事件的發(fā)生。2013年Ormiston等[20]公布了一項與該系統(tǒng)相關(guān)臨床研究結(jié)果，該項研究總共納入了8例頑固性高血壓患者，利用該OneShot系統(tǒng)實施RDN治療，術(shù)后隨訪1年，結(jié)果顯示患者的平均血壓水平較術(shù)前降低了31/10 mm Hg，且未觀察到消融相關(guān)的并發(fā)癥，初步證實了鹽水灌注射頻消融球囊導(dǎo)管在實施RDN的安全性和有效性。然而，目前關(guān)于采用OneShot系統(tǒng)實施RDN治療的臨床研究并不多，仍需要更長時間觀察、更大樣本量的臨床對照試驗來驗證其療效。

3.2 新的RDN方法

3.2.1 牛蛙導(dǎo)管(bullfrog導(dǎo)管) 長春新堿(vincristine，VCR)作為一種常用的抗腫瘤化療藥物，在臨床運用中可引起神經(jīng)毒性的不良反應(yīng)[21]。然而近年來，有研究者利用其神經(jīng)毒性作用為化學(xué)方法實施RSD提供了新思路。基于此，由Mercator Med Systems開發(fā)生產(chǎn)了新bullfrog導(dǎo)管，并先后獲得美國FDA認證及歐盟CE認證。該系統(tǒng)的特點在于位于導(dǎo)管頭端的球囊內(nèi)包含了一枚可探出的微型注射針頭，利用系統(tǒng)頭端的微型注射針頭刺入血管壁內(nèi)，從而向局部注射神經(jīng)毒素，以達到抑制交感神經(jīng)活性的目的[22]。此外，Stefanadis等[23]發(fā)明了帶有微型噴孔的導(dǎo)管，利用液體通過導(dǎo)管側(cè)壁的微噴口產(chǎn)生高速水流的穿透力局部投送VCR溶液成功實現(xiàn)RSD，此外，該項研究目前已完成了首例臨床試驗，并取得了令人滿意的結(jié)果。

3.2.2 可視化超聲腎動脈消融系統(tǒng) 由于超聲的物理學(xué)特性，使其在實體組織中具有良好的穿透性，可對深部組織進行消融，使超聲作為一種能量源越來越受到人們的重視，為RDN提供了一種可選的方法。Paradise系統(tǒng)[24]是一款以超聲為消融能量的系統(tǒng)，其主要由一根6F的球囊導(dǎo)管和能量發(fā)生器組成，在球囊中央設(shè)置有一個圓柱形超聲能量發(fā)射探頭，通過發(fā)射高頻超聲波，在不與血管壁直接接觸的情況下，透過血流傳遞能量對腎動脈周圍交感神經(jīng)進行環(huán)狀消融。但該系統(tǒng)在實施消融時需要擴張球囊從而阻斷腎動脈血流，增加腎臟缺血性損傷的風險，此外和常用的射頻導(dǎo)管一樣，無法對局部的消融深度進行控制。然而超聲作為一種能量源的同時還是一種機械波，通過收集反射的超聲波能夠為我們提供豐富的局部解剖信息。基于上述情況，重慶醫(yī)科大學(xué)的黃晶教授團隊[25]，開發(fā)了一種可視化超聲腎動脈消融系統(tǒng)。該系統(tǒng)是將血管內(nèi)超聲成像及超聲消融功能合為一體的可視化介入超聲消融導(dǎo)管(8F)，利用該系統(tǒng)對RDN消融區(qū)域進行定位觀察，并可對神經(jīng)損傷進行早期評估，目前該系統(tǒng)已初步完成動物實驗的研究，可能為臨床RDN治療提供一種能夠精確定位消融靶點并對消融療效進行實時評估的方法，進而提高RDN的有效性。

3.2.3 HIFU腎動脈消融 無論是以超聲為消融能量的超聲導(dǎo)管還是通過局部注射神經(jīng)毒素實現(xiàn)RDN，都與利用射頻能量進行RND一樣，需借助導(dǎo)管進行操作，患者及術(shù)者不可避免地需要暴露在X線下，且其療效易受到注射部位以及神經(jīng)分布變異的影響。而高強度聚焦超聲(HIFU)為我們實施無創(chuàng)RND提供了一種可能的手段[26]。通過將超聲能量聚焦，從而實現(xiàn)從體外對深部組織進行消融，同時能夠避免聲通道組織的損傷。有研究者利用HIFU在體外實施無創(chuàng)RDN治療，術(shù)后隨訪6個月，結(jié)果表明，患者診室血壓下降了29.2/11.2 mm Hg，去甲腎上腺素等血管活性物質(zhì)的釋放明顯減少，且在表現(xiàn)出較高的安全性，證實了利用超聲進行無創(chuàng)RDN的可行性[27-28]。但上述研究入選人數(shù)較少，尚需更大規(guī)模臨床研究對其療效進行驗證。此外，體外發(fā)放超聲實施RDN需要高功率的超聲能量聚焦產(chǎn)生熱效應(yīng)對神經(jīng)纖維進行消融，其對設(shè)備要求較高，仍可能損傷腎血管內(nèi)皮，其遠期安全性有待證實。

3.2.4 植入性動脈竇刺激儀 該系統(tǒng)由美國CVRx公司設(shè)計研發(fā)，現(xiàn)今已開放出第2代產(chǎn)品，該系統(tǒng)主要由兩個與起搏器相似的脈沖發(fā)生器及與其相連的體外控制器組成。其工作原理是通過于頸部置入的脈沖發(fā)生器規(guī)律發(fā)放電脈沖刺激頸動脈竇壓力感受器，興奮迷走神經(jīng)同時抑制交感神經(jīng)以達到降低血壓的目的。有研究[29]對30例頑固性高血壓患者置入該裝置，術(shù)后隨訪6個月，結(jié)果提示收縮壓較術(shù)前下降了(22.3±9.8) mm Hg，且表現(xiàn)出較好的安全性。但該項研究目前僅獲得小樣本量的陽性結(jié)果，其遠期有效性和安全性還需進一步證實。此外，該設(shè)備與起搏器一樣系置入產(chǎn)品，其使用年限有限，需要定期更換電池，可能加重患者的經(jīng)濟負擔,從而限制了其臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

RDN是一種非藥物治療高血壓的方法，通過調(diào)節(jié)腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)及其相關(guān)RAAS系統(tǒng)活性，以實現(xiàn)對血壓的有效控制，初步研究證實了其在高血壓治療領(lǐng)域中的良好應(yīng)用前景，但仍需要更大規(guī)模、更長隨訪時間的臨床多中心對照研究進一步驗證RDN治療高血壓的長期有效性及安全性。此外，各種器械治療頑固性高血壓療效仍需進一步證實，因此，開發(fā)具有更高安全性和有效性、操作更簡單和定位更準確的器械，將成為非藥物治療高血壓的發(fā)展目標。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2017.03.030

四川省教育廳基金重點項目(No：15ZA0259);成都醫(yī)學(xué)院校基金項目(No:CYZ13-011)

R544.1

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△通信作者: 金家貴，E-mail:Jinjiagui2014@126.com