磺苯乙酸的合成工藝研究

伍海彬，王建偉

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

醫藥化工

磺苯乙酸的合成工藝研究

伍海彬，王建偉*

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

以苯乙酸為原料，經三氧化硫·二氧六環加合物磺化、中和成鹽、酸化制得磺苯乙酸，反應總收率為86.5%；通過對反應時間、反應溫度、反應溶劑、投料比等的改進和優化，使得改進后的合成工藝具有反應條件溫和、操作簡便等特點，更適合工業化生產。

磺苯乙酸；苯乙酸；合成

磺苯乙酸（見Figure.1）是一種重要的醫藥化工原料，是合成磺芐西林鈉[1]和頭孢磺啶鈉[2]的關鍵中間體。Brust J[3]報道了以溴代苯乙酸銨為原料，在亞硫酸銨的作用下磺化，再經酸化得到磺苯乙酸，該反應的收率較低，不適合工業化生產。文獻[4-5]報道了以苯乙酸為起始原料，采用發煙硫酸或三氧化硫為磺化劑，制得磺苯乙酸，但反應收率低，原因是因為以發煙硫酸或三氧化硫為磺化劑時，反應劇烈，在磺化苯乙酸側鏈的同時，苯環的對位也容易發生磺化反應，造成反應收率偏低，難以大規模工業化生產。

本文在參考文獻[4-6]的基礎上，設計的合成工藝見Scheme 1。本合成路線以苯乙酸（2）為原料，經磺化劑（三氧化硫.二氧六環加合物）磺化、成鹽，得到磺苯乙酸二鈉鹽（3），再經酸化制得磺苯乙酸（1）。通過對該工藝的反應溫度、反應時間、反應溶劑、投料比等進行考察和優化，最后得到的合成工藝反應條件溫和、操作簡便，更適合工業化生產。

Figure.1

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

主要儀器：核磁共振、旋轉蒸發儀、分析天平等。

主要試劑：苯乙酸、氫氧化鈉、鹽酸、二氧六環、二氯甲烷、乙醇、三氧化硫等均為市售化學純。

1.2 實驗步驟

在1000 mL的三口瓶中加入二氯甲烷（500 mL），降溫至0℃，緩慢通入三氧化硫（140.0 g，1.75 mol）氣體，控制反應液的溫度在10℃以下；通氣完畢后，控溫在5℃左右，滴加二氧六環（154.0 g，1.75 mol），反應瓶中生成大量白色固體。滴完后，將反應液升溫至室溫攪拌反應，分批加入苯乙酸（2）（197.2 g，1.45 mol），白色固體逐漸消失，加完后，反應液在35℃下攪拌反應4 h，得棕色溶液備用。

在2000 mL的三口瓶中加入冰水（450 mL），在冰浴下，慢慢將上述棕色溶液加入冰水中，控制反應瓶內的溫度在10℃以下，加完后，繼續攪拌反應30 min，靜置分層。有機相分別用1 mol/L氫氧化鈉溶液（100 mL）和水（80 mL）洗滌，洗液與水相合并，即為水解液。將水解液冷卻，用氫氧化鈉固體分批中和水解液，調其pH至8～9，同時控制反應瓶內的溫度在10℃以下，共用氫氧化鈉固體（138.1 g，3.45 mol）。將水相減壓濃縮至糖漿稠狀，停止濃縮，冷卻。用80%的乙醇（800 mL）重結晶，回流1 h，趁熱過濾，濾除雜質和無機鹽，收集濾液，常溫結晶，間隙攪拌，養晶5 h，抽濾，用80%的乙醇（100 mL）洗滌濾餅，在60℃下，真空干燥得白色固體（3）350.8 g，收率93.1%（以苯乙酸計）。

取磺苯乙酸二鈉鹽（100.0 g，0.38 mol），配成10%的水溶液；在732陽離子交換樹脂柱中浸泡2 h，進行離子交換；放料，收集pH=7以下的料液，同時用去離子水沖洗樹脂，洗至pH=7止；將所有料液濃縮至干，得淡黃色固體（1）77.2 g，收率92.9%。1H-NMR（400 MHz，D2O）δ：5.07（S，1H），7.44～7.58（m，5H）。

2 小結

本文以苯乙酸為原料，采用三氧化硫.二氧六環加合物為磺化試劑，該試劑較發煙硫酸或三氧化硫為磺化劑時，反應溫和，收率高；同時對三氧化硫、二氧六環加合物的配比進行了考察，發現當三氧化硫：二氧六環為1∶1時，磺化效果最好；另外，本文還對各步反應的時間、反應溫度、反應溶劑、投料比等進行改進和優化，反應總收率為86.5%；改進后的合成工藝操作簡便，更適合工業化生產。

[1]Morimoto S，Nomura H，Ishiguro T，et al.Semisynthetic β-lactam antibiotics.1.Acylation of 6-aminopenicillanic acid with activated derivatives of α-sulfophenylacetic acid[J]. Journal of Medicinal Chemistry，1972，15（11）：1105-1108.

[2]Hiroaki N，Takeshi F，Takenori H，et al.Semisynthetic β-lactam antibiotics.6.Sulfocephalosporins and their antipseudomonal activities[J].Journal of Medicinal Chemistry，1974，17（12）：1312-1315.

[3]Brust J.Phenylsulfoacetic acid[J].Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique，1928，47：153-168.

[4]William E，Cecil E.Side-chain sulfonation of phenylalkanoic acids[J].J.Am.Chem.Soc.，1953，75（7）：1651-1653.

[5]向紅琳，譚轉云，楊小紅.磺芐西林鈉的合成工藝改進[J].中國藥科大學學報，2007，38（6）：496-498.

[6]王道全，汪曉平.三氧化硫二氧六環加合物的制備與反應活性的研究[J].化學試劑，1997，19（1）：37-39.

Study on the Synthesis of Phenylsulfoacetic Acid

WU Hai-bin， WANG Jian-wei*
(College of Pharmacy Science， Zhejiang University of Technology， Hangzhou，Zhejiang 310014， China）

Phenylsulfoacetic acid was prepared taking phenylacetic acid as the starting material，followed by sulfonation，neutralization，acidification.The total yield was 86.5%.Based on optimization the reaction time，temperature and solvent，the improved synthetic process operated more convenient，more efficient and more suitable for manufacturing process.

phenylsulfoacetic acid；phenylacetic acid；synthesis

1006-4184（2017）2-0001-02

2016-05-25

浙江省科技廳公益技術研究社會發展項目（2013C33163）。

伍海彬（1989-），男，碩士研究生，主要從事藥物合成工藝研究。

*通訊作者：王建偉（1975-），E-mail：312885101@qq.com。