草銨膦關鍵中間體的合成新方法

王紅偉，曾 輝，高正華，陳 銳，王 佳

（1.安徽國星生物化學有限公司，安徽馬鞍山243100；2.安徽省雜環化學重點實驗室，安徽馬鞍山243100）

農藥化工

草銨膦關鍵中間體的合成新方法

王紅偉1，曾 輝2*，高正華1，陳 銳2，王 佳2

（1.安徽國星生物化學有限公司，安徽馬鞍山243100；2.安徽省雜環化學重點實驗室，安徽馬鞍山243100）

開發了以3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鹽為起始原料，經縮合、水解合成草銨膦中間體4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸的新方法，該方法操作簡便、總收率達85%，特別適用于工業生產。

草銨膦；4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸；合成方法

0 前言

α-羰基酸類化合物是一類重要的結構單元，其中4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸是合成草銨膦的重要前體化合物。該化合物通過雷尼鎳加氫還原即可制得DL-草銨膦[1]，通過生物酶法發酵即可得到手性草銨膦[2]，具有極其廣闊的市場前景。

圖1 （S）-草銨膦的生物合成

Hoechst公司在1991年報道了其合成方法[3]，其合成路線為：

圖2 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸合成路線

改路線中使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯為起始原料（SM A）在甲苯作為溶劑，在-30℃的條件下和草酸二乙酯發生縮合反應，后處理后，再在酸性條件下水解，最后通過析晶得到目標化合物。整個縮合反應過程需要氮氣保護、無水無氧，反應時間達24 h，析晶時間長達48 h，總收率為65%。在文獻的基礎上，我們對該方法進行了改進和優化，新合成路線如下：

圖3 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸合成路線

通過采用上述路線，提高了反應收率，縮短了反應時間以及析晶時間，特別易于工業化生產。

1 實驗部分

1.2 3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鈉鹽的合成

1.1 實驗儀器及試劑

IKA IV8 FLEX旋轉蒸發儀，3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯（自制，純度>99%），其余試劑均為國藥分析純試劑。

向250 mL三口燒瓶中加入3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯19.4 g（0.1 mol）、甲苯100 mL，甲醇鈉5.4 g（0.1 mol），加熱回流，用分水器分出溶劑，同時不斷向反應體系中補加甲苯，反應5 h后，降溫，有固體析出，過濾，真空干燥得到白色晶體21.5 g，收率99%。

1.3 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸的合成

向250 mL三口燒瓶中加入100 mL 3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鈉鹽21.6 g（0.1 mol），氮氣保護，降溫至-30℃，緩慢向其中滴加草酸二乙酯14.6 g（0.1 mol），滴加完成后，緩慢升至室溫，反應24 h后，反應液用水萃取，將水相用二氯甲烷洗滌兩次，向水相中加入濃鹽酸40 mL，加熱回流，反應5 h，旋蒸除去水分，向其中加入適量的丙酮，過濾，向母液中加入甲基異丁基酮，24 h后過濾，干燥，得到白色固體11.7 g，收率65%。

2 結果與討論

2.1 不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鹽對酮酸收率的影響

按照上述制備3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鈉鹽方法依次制備3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鉀鹽、鈣鹽，成鹽的收率均為99%，考察不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鹽對酮酸收率的影響。

表1 不同3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鹽對酮酸收率的影響

從表1中可以看出，制備3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鉀鹽相較于鈉鹽和鈣鹽有較高的收率。

2.2 反應溶劑對4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸收率的影響

按照上述制備酮酸的反應步驟，使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鉀鹽為原料制備酮酸，選擇不同極性的溶劑，考察溶劑對反應收率的影響，其結果如下：

表2 不同溶劑對3-（甲基氯代磷酰基）-丙酰氯收率的影響

使用極性較為接近的二氯甲烷作溶劑時獲得了較高的收率，產品純度較高。然而使用甲醇作溶劑時，酸化前反應體系中有較多固體析出，制備得到的酮酸純度較低。因此，選擇二氯甲烷作為反應溶劑。

2.3 反應溫度對4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸收率收率的影響

使用3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯鉀鹽為原料、二氯甲烷為溶劑，分別在-30℃、-15℃、0℃、10℃條件下制備酮酸，考察不同溫度對反應收率的影響：

表3 反應溫度對4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸收率的影響

實驗數據表明：溫度從-30℃升溫至0℃時，收率變化不明顯。考慮到實際生產中深冷能耗較大，選擇0℃作為最佳的反應溫度，當溫度升值10℃時，有酸化前有較多不溶物質生成，收率大幅下降。

2.4 4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸析晶體系考察

文獻[3]采用丙酮/甲基異丁基酮的析晶體系，析晶時間長達48 h，析晶結束后母液中仍含有較多的酮酸，導致整個反應收率較低。對不同析晶條件進行了考察，其結果如下：

表4 不同析晶體系對酮酸收率的影響

通過條件篩選，發現使用DMF/乙醚的析晶體系，析晶時間短，產品性狀好，收率較高，為優選的析晶體系。

3 結論

將3-（甲基乙氧基磷酰基）-丙酸甲酯制備成鉀鹽，和草酸二乙酯發生縮合、水解、脫羧等反應以及相關的條件篩選，4-（甲基羥基磷酰基）-2-羰基丁酸收率由65%提升到85%。其最佳的反應條件為：二氯甲烷為反應溶劑，0℃，DMF/乙醚體系析晶。

[1]Mildenberger H，Tammer T.Process for the preparation of phosphinothricin：CA，1231103A[P].1988-01-05.

[2]金井敏，村上健，原修，等.制備L-2-氨基-4-（羥基甲基氧膦基）丁酸的新方法：CN，87105130[P].1988-06-15.

[3]Zeiss H J.Enantioselective synthesis of both enantiomers of phosphinothricin via asymmetric hydrogenation of-acylamidoacrylates[J].J.Org.Chem.，1991，56（5）：1783-1788.

New Synthetic Method of GlufosinateKey Intermediates

WANG Hong-wei，ZENG Hui＊，GAO Zeng-hua，CHENG Rui，WANG Jia
（1.Anhui Costar Bio-Chemical Co.，Ltd.，Ma’anshan，Anhui 243100，China；2.Provinical Key Laboratory Heterocyclic Chemistry，Ma’anshan，Anhui 243100，China）

New synthesis pathway for glufosinateprecursor was developed.4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid was synthesized by using 3-（methylethoxy phosphoryl）-propionate saltas a start material through a serizes reaction.The method was practical，with a total yield of 85%，which was particularly suitable for industrial production.

glufosinate；4-（methyl hydroxyphosphoryl）2-carbonyl butyric acid；synthesis

1006-4184（2017）2-0003-03

2016-08-09

王紅偉（1976-），男，工程師，主要從事企業管理及農藥合成研究工作。

*通訊作者：曾輝（1988-），E-mail：zenghui@mail.dlut.edu.cn。