宮頸腺癌治療進展

劉瑤 孔為民

宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一。宮頸腺癌是宮頸癌亞型中除鱗癌之外最常見的一種類型。在過去的幾十年中，宮頸癌發生率逐漸下降，其中最主要是鱗癌發生率的下降，而腺癌的發生率卻在增長并呈現年輕化趨勢［1］。宮頸腺癌發病隱匿，其與宮頸鱗癌在流行病學、生物學行為及治療方案等方面均有不同程度的差異，且預后較鱗癌差。Calic等［2］研究發現，早期（ⅠB1—ⅡA）死亡率較同期鱗癌高39%，晚期（ⅡB—ⅣA）死亡率較同期鱗癌高2l%，ⅢB期宮頸腺癌的5年生存率比同期鱗癌低11%。宮頸腺癌的治療尚無統一標準，且仍存在較多爭議，本文就其治療的現狀及進展進行綜述。

一、手術治療

宮頸腺癌手術治療原則與鱗癌相似，主要適用于早期（ⅠA—ⅡA期）患者。根據2015年 NCCN指南［3］，其首選的治療方式為廣泛性子宮切除＋盆腔淋巴結清掃±腹主動脈旁淋巴結清掃，而對于放療后盆腔中心性復發或持續存在的病灶可行盆腔廓清術。

由于宮頸腺癌卵巢轉移率明顯高于宮頸鱗癌。因此，一般在手術時需同時切除雙側附件，但隨著宮頸腺癌發病趨勢年輕化及人們對生活質量要求的提高，早期宮頸腺癌患者選擇保留卵巢的比例逐漸增加，故保留卵巢的安全性及可行性成為研究焦點。Touhami等［4］研究報道，宮頸腺癌總卵巢轉移率為3．7%，ⅠB期宮頸腺癌卵巢轉移率為2．0%，研究發現年齡＞45歲、FIGO分期＞ⅠB期、淋巴結陽性、深部間質受侵、脈管間隙受侵、宮旁受侵或腫瘤直徑＞4 cm，均為卵巢轉移的危險因素，且該研究認為對于早期年輕無危險因素的宮頸腺癌患者，保留卵巢是安全的。Lyu等［5］對1 639例Ⅰ期宮頸腺癌及腺鱗癌患者（年齡≤45歲）進行研究發現，保留卵巢與否對患者總生存率的影響差異無統計學意義，提示對于Ⅰ期宮頸腺癌年輕患者，保留卵巢可能具有腫瘤學安全性。故對于ⅠB期及之前、年齡＜45歲、腫瘤直徑＜4 cm、無宮頸深部間質受侵及脈管間隙受侵、無宮旁浸潤等危險因素的宮頸腺癌患者可考慮保留卵巢，以提高生活質量。

對于有意愿保留生育功能的早期宮頸腺癌患者，近幾年有行宮頸錐切或根治性宮頸切除術的報道。ⅠA1期宮頸腺癌也稱宮頸微小浸潤性腺癌，其預后相對較好。Meglic等［6］對125例ⅠA1期宮頸腺癌患者的回顧性研究發現，只要精確評估腫瘤浸潤深度（≤3 mm）并考慮到手術切緣，對微小浸潤性腺癌進行保守治療（宮頸錐切或單純性子宮切除術）是安全的，且復發率、淋巴結陽性率及死亡率非常低。Sopracordevole等［7］研究認為，對于要求保留生育功能的ⅠA1期宮頸腺癌患者，只要切緣陰性而且無脈管間隙受侵，行宮頸錐切是安全的。而對于少數ⅠA1期宮頸腺癌合并有高危因素（如脈管間隙受侵）的患者需行錐切加盆腔淋巴結切除術［8］。根治性宮頸切除術對于有意愿保留生育能力的早期宮頸腺癌年輕患者是一個突破性選擇。Heipman等［9］對行根治性宮頸切除術的74例早期宮頸腺癌患者和66例早期宮頸鱗癌患者的治療效果進行了比較，并對同期行根治性子宮切除術的187例早期宮頸腺癌患者進行了分析研究，發現早期宮頸腺癌患者行根治性宮頸切除術和根治性子宮切除術的無瘤生存時間差異無統計學意義，早期宮頸腺癌和鱗癌行根治性宮頸切除術后的無瘤生存時間比較，差異也無統計學意義。Kim等［10］對65例ⅠA—ⅠB1宮頸癌患者的回顧性研究中使用3個因素來確定根治性宮頸切除術的安全標準，包括腫瘤大小≤1 cm，間質受侵≤5 mm和無脈管間隙受侵等。總之，對于要求保留生育功能的ⅠA1期年輕宮頸腺癌患者可考慮行宮頸錐切術，但要保證切緣陰性，術后需嚴密隨訪；而對于ⅠA2、ⅠB1年輕宮頸腺癌患者仔細選擇之后可行根治性宮頸切除術以滿足生育要求。

二、放療

根治性放療主要應用于局部晚期（ⅡB—Ⅳ期）宮頸癌患者，宮頸腺癌的放療敏感性較鱗癌低，其放療的療效仍存在爭議。Chen等［11］的一項研究納入了194例行根治性放療或同步放化療后的ⅡB期以上宮頸腺癌／腺鱗癌患者，研究發現其5年生存率低于于同期宮頸鱗癌，5年局部復發率高于同期鱗癌。羅敏等［12］認為，可在采取根治性放療治療局部晚期宮頸腺癌時行輔助筋膜外全子宮切除術＋雙側附件切除術，以期減少盆腔內復發，但樣本量較小，還有待于大樣本的進一步研究。對于放療后復發患者，可考慮對于難以切除的孤立性殘留病灶進行單次、靶向、大劑量術中放療，但關于此種放療的報道較少，仍需大樣本前瞻性研究探索其最佳劑量及應用方式。

關于術后輔助放療，研究表明對ⅠA—ⅡA期宮頸腺癌有淋巴結轉移、切緣陽性及鏡下宮旁受累等高危因素的患者給予術后輔助放化療可改善預后，而對于其他非高危因素患者給予術后輔助治療并無益處［13］。Shimada等［14］對施行根治性子宮切除術后的820例ⅠB—ⅡB期宮頸癌患者（腺癌280例，139例接受輔助放療；鱗癌540例，327例接受輔助放療）的回顧性研究中發現，接受輔助放療的患者中宮頸腺癌陰道殘端和（或）盆腔復發率（24．6%）比鱗癌（10．5%）高，差異有統計學意義。但是對于術后病理提示存在中高危因素（脈管間隙受侵、腫瘤直徑＞4 cm、深部間質受侵、切緣陽性、宮旁浸潤及淋巴結轉移等）者予以輔助放療仍可以降低患者復發風險。

目前放療方法主要為盆腔外照射和腔內照射。近年來，以計算機技術和腫瘤影像技術為基礎的三維立體定向放療技術正廣泛應用于子宮頸癌的治療，具有定位精確、劑量優化等優點并減少了放療并發癥。三維體外照射主要包括三維 適 形 放 療 （three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）和 調 強 放 療 （intensity modulated radiotherapy，IMRT），Du等［15］的一項研究納入了120例ⅡB—ⅢB期宮頸癌患者，其中對60例施行IMRT，62例患者采用傳統二維放療，結果發現IMRT患者近遠期并發癥的發生率顯著降低，且其無進展生存時間長于傳統放療患者。三維腔內治療是指基于圖像的三維近距離治療計劃系統（image based brachytherapy，IBBT），它是以三維影像為基礎，對靶區及危及器官給予劑量評估，從而在立體空間實現對腫瘤、淋巴引流區、周圍正常組織和重要器官精確的劑量分布，較傳統腔內治療有較大優越性［16］。

腔內照射經歷了由腔內鐳療到以192Ir為放射源的高劑量率治療，而252锎的臨床應用為近幾年的一個進展。Xiong等［17］對106例ⅠB—ⅢB期宮頸癌患者（腺癌和鱗癌患者各53例）進行體外照射聯合锎252中子（Cf）腔內近距離照射治療，結果發現宮頸腺癌患者的5年生存率為566%，無瘤生存率為528%，平均生存時間分別為（764±62）個月，而宮頸鱗癌患者的5生存率為698%，無瘤生存率為679%，平均生存時間分別為（933±43）個月，此外兩組的早期放療毒性都很輕微，治療晚期并發癥主要是放射性直腸炎和膀胱炎，盡管體外照射聯合锎252中子（Cf）腔內近距離照射治療對兩種類型宮頸癌都有效，對于宮頸腺癌仍需要一個更加積極的治療策略。

三、化療

化療一般應用于早期術后病理提示有高危因素、晚期或復發患者。目前的化療方案主要是以鉑類藥物為基礎的一線方案，可單獨用藥也可與紫杉醇、拓撲替康、吉西他濱等聯合用藥，而順鉑聯合紫杉醇方案被認為是標準方案［18］。

2015年NCCN指南中仍未單獨列出宮頸腺癌的化療原則及方法，主要參照宮頸鱗，目前對于ⅡB—ⅣA期宮頸腺癌的治療仍以同步放化療為主。而Tang等［19］在一項包括880例ⅡB—ⅣA期宮頸腺癌患者的隨機對照試驗中，對于試驗組采用紫杉醇聯合順鉑作為新輔助化療，在根治性同步放化療前給予1個療程治療，在放療結束后以同樣的方案再鞏固化療2個療程，而對照組僅采用同步放化療，結果顯示與僅實行同步放化療患者相比，接受輔助化療的患者獲得更長的無病生存期、累計生存期及長期局部腫瘤控制，差異有統計學意義。進而得出結論，對于晚期宮頸腺癌患者，采用紫杉醇聯合順鉑作為新輔助化療＋同步放化療是一項高效、安全、非常有前景的治療方案。

近幾年研究發現，對于局部晚期宮頸腺癌（locally advanced cervical carcinoma，LACA）患者行術前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）比同步放化療似乎能取得獨特的優勢。郭蘇陽等［20］的研究中將44例ⅠB2—ⅡB期子宮頸腺癌患者隨機分為兩組，對照組20例采用單純手術治療；研究組24例采用紫杉醇聯合順鉑或奈達鉑化療1～2個療程后行廣泛性全子宮雙附件切除＋盆腔淋巴結清掃術，結果顯示新輔助化療能夠使腫瘤體積較前縮小或消失，臨床有效率高達 70．8%。Lorusso等［21］對 2003—2010年 FIGO分期為ⅠB2—ⅡB的30例宮頸腺癌患者行順鉑多柔比星紫杉醇（TAP）方案的新輔助化療發現，該方案具有可接受的毒性反應并且前景較好。Tsubamoto等［22］對腫瘤直徑 ＞4 cm的22例LACA患者采用紫杉醇順鉑動脈插管新輔助化療，總有效率達95．4%。且李桑等［23］的研究表明，新輔助動脈化療對局部晚期宮頸腺癌產生的組織學痊愈率明顯高于靜脈化療，可以減少宮旁浸潤和脈管癌栓的發生率，是值得推廣的新輔助化療方式。

近些年來，化療藥物增敏劑的發現降低了化療藥物的使用劑量從而減少了化療藥物對機體造成的不良反應。Li等［24］的一項研究發現，小劑量米非司酮（≤10 mmol／L）可以增強順鉑的化學敏感性及其誘導HeLa細胞凋亡的能力，這種強化效應與HPV E6蛋白的上調以及P53蛋白的下調有關。這些研究可能對提高宮頸腺癌放療敏感性有幫助。

四、其他治療進展

分子靶向治療的研究在宮頸腺癌中仍處于初級階段，表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑是目前宮頸癌靶向治療藥物研究的主要方向之一，貝伐珠單抗是以VEGF信號通路為靶點的單克隆抗體，貝伐珠單抗聯合單藥化療在晚期宮頸腺癌治療中用藥安全且顯示了一定的療效［25］，但受經濟條件的限制，樣本較少，還有待于大樣本的進一步研究。隨著分子生物學技術的發展，分子靶向藥物的研究逐漸成為未來趨勢，并且必將對婦科腫瘤的治療產生更加深遠的影響。

隨著介入技術的發展及臨床廣泛應用，對一些難以切除的宮頸腺癌可行術前介入治療，比如前面提到的新輔助動脈化療，或者動脈血管內介入結合抗腫瘤血管生成治療，等病灶縮小后再行手術，有望取得進一步療效。

綜上所述，宮頸腺癌作為一種特殊的病理類型，目前其治療尚有不少爭議。其治療原則多參照宮頸鱗癌。對于早期宮頸腺癌，有生育要求的年輕患者可在嚴格掌握指征情況下考慮宮頸錐切或根治性宮頸切除術，術后需嚴密隨訪；無生育要求者可行根治性子宮切除術＋盆腔淋巴結清掃，早期患者可考慮保留卵巢。對于術后病例提示有高危因素者需行術后輔助放化療。局部晚期宮頸腺癌患者行新輔助化療可能提高療效。對于晚期進展及復發患者，可考慮紫杉醇聯合鉑類化療以期獲得一定療效。

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