乳腺乳頭狀癌10例臨床病理分析

朱曉娟 楊安強 趙華 程靜

乳腺乳頭狀癌臨床少見，在乳腺癌中的比例<2%[1]，好發(fā)于絕經(jīng)后老年女性，由于乳腺乳頭狀腫瘤良惡性形態(tài)學(xué)復(fù)雜，一直是乳腺病理診斷難點。2012年第4版WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將乳腺乳頭狀病變分為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤(intraductal papilloma，IP)、IP伴非典型導(dǎo)管增生(ADH)、IP伴原位癌(DCIS)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌(intraductal papillary carcinoma，IPC)、包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)、實性乳頭狀癌(solid papillary carcinoma in situ，SPC)及浸潤性乳頭狀癌(invasive papillary carcinoma，InPC)[2]。其中臨床以良性的IP為多發(fā)，惡性又以IPC多見，其他類型少見。作者收集到1例SPC、7例EPC、2例InPC，結(jié)合相關(guān)文獻，對其臨床病理學(xué)特征進行討論。

資料與方法

1.臨床資料:2015年1月—2016年12月江蘇省無錫市婦幼保健院病理科診斷的乳腺乳頭狀癌患者10例為研究病例。病例包括1例SPC、7例EPC、2例InPC，均為中老年女性，年齡49～67歲，平均年齡為(61±5.8)歲，均以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，2例伴乳頭溢液。

2.標(biāo)本處理：將10例患者經(jīng)手術(shù)切除或活檢取得的病理組織，常規(guī)用4%甲醛固定，石蠟包埋，4μm切片，蘇木素-伊紅(HE)染色，光鏡觀察。免疫組化采用EnVision兩步法。抗體SMA、calponin、p63、CK5/6、CK(H)、ER、PR、HER2和Ki-67等試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

3.結(jié)果判讀：所有組織學(xué)診斷均由2位以上病理醫(yī)生完成，其中至少1名具有高級職稱。ER、PR免疫組化結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)為≥1%的細胞核染色即為EP、PR(+) ；按照著色程度分為弱(+) 、中等(++)及強(+++)，按照著色比例注明百分比。 HER2免疫組化判讀標(biāo)準(zhǔn)參照乳腺癌HER2檢測指南(2014版)[3]，分為0、1+、2+和3+。

結(jié)果

SPC 1例，女性，59歲，發(fā)現(xiàn)左乳腫塊2月，伴溢液就診。巨檢為一境界清楚的囊腔，直徑1cm，內(nèi)含灰紅色乳頭樣物。鏡檢腫瘤呈結(jié)節(jié)狀膨脹性生長，囊實性，實性區(qū)有細小的纖維血管軸心，低倍鏡下不容易辨別，高倍可見腫瘤細胞圍繞纖維血管軸心呈實性排列(圖1中的①)。腫瘤細胞呈多角形，形態(tài)均一，有粘附性，胞漿中等，部分區(qū)見細胞內(nèi)及細胞外粘液，并見粘液湖形成(圖1中的②)。免疫組化結(jié)果ER 90%強陽性(+++)，PR 5%中等陽性(++)，HER2(-)，Ki-67指數(shù)15%，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn(+)(圖1中的③)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮SMA、calponin、p63結(jié)節(jié)內(nèi)(-)，結(jié)節(jié)周圍散在(+)。此例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移(0/5)。

EPC 7例，女性，年齡49～67歲，平均年齡為(61±6.4)歲。臨床均表現(xiàn)為乳腺腫塊，病程4天～40年，1例伴有乳頭血性溢液。巨檢均為境界清楚的囊腔或結(jié)節(jié)樣物，大小為0.8～5 cm，囊腔內(nèi)含灰紅、灰黃乳頭樣物，2例囊內(nèi)含血性液體，3例大囊周圍見小囊或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)。鏡檢病變均位于孤立性大的囊腔內(nèi)，囊壁為厚的纖維性組織(圖1中的④)，缺少內(nèi)襯上皮及肌上皮，囊內(nèi)為分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，具有纖細的纖維血管軸心，與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌類似，上皮呈單層或復(fù)層高柱狀(圖1中的⑤)，部分區(qū)上皮呈篩狀、實性增生，類似于低級別導(dǎo)管內(nèi)癌。腺上皮細胞單一，核為輕～中度級別。7例中1例伴大汗腺分化，5例伴導(dǎo)管內(nèi)癌，2例伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。免疫組化結(jié)果肌上皮SMA、calponin、p63乳頭內(nèi)及囊壁周圍均(-)，6例ER 、PR 80%以上中-強陽性(++～+++)，HER2(-)，1例伴大汗腺分化者ER 、PR、HER2(-)。7例Ki-67指數(shù)5%～30%(平均12.2%)。2例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，5例行乳腺改良根治術(shù)，淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移(0/4～24)。

InPC 2例，女性，年齡56及66歲，臨床表現(xiàn)為發(fā)現(xiàn)腫塊1月及2月。巨檢1例為界限清楚的結(jié)節(jié)，大小2.5 cm×2 cm×1.8 cm，1例為數(shù)個囊腔，范圍2 cm×1 cm×0.8 cm。鏡檢為乳頭狀癌呈結(jié)節(jié)狀膨脹性浸潤性生長(圖1中的⑥)，結(jié)節(jié)內(nèi)部間質(zhì)比較少，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，腺上皮與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌類似，呈單層或復(fù)層高柱狀，核中級別。其中1例伴有導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。免疫組化結(jié)果肌上皮SMA、calponin、p63均(-)，1例ER 90%強陽性(+++)，PR(-)，HER2 2+，另一例ER 80%弱陽性(+),PR(-)，HER2(-)，Ki-67陽性率均為30%。1例行乳腺改良根治術(shù)，1例行乳腺單切及前哨淋巴結(jié)活檢，淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移(0/5～23)。

討論

乳腺乳頭狀病變是一類起源于乳腺導(dǎo)管上皮，以具有纖維血管軸心的真性乳頭為特征的病變，其良惡性一直是乳腺病理的診斷難點。乳腺乳頭狀癌分類復(fù)雜,WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類在2003版基礎(chǔ)上做了一些變動，將EPC作為特殊類型的乳頭狀癌單獨列出，而不再歸為IPC的亞型，并新增加了SPC這一類型[2]，EPC、SPC又可分為原位及伴浸潤。

1.臨床特點：乳腺EPC、SPC、InPC臨床均多見于老年女性，平均發(fā)病年齡比普通型乳腺癌大，通常以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊而就診，伴或不伴乳頭溢液。本組病例10例，年齡49～67歲，平均年齡為(61±5.8)歲，均以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊而就診，2例伴有乳頭溢液。

2.診斷：肉眼均為境界清楚的囊腔或結(jié)節(jié)樣物，囊性者囊內(nèi)含乳頭樣物，本組10例，腫瘤大小0.8～5 cm，EPC、SPC、InPC巨檢沒有顯著差異。鏡檢SPC主要特點為膨脹性生長的實性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)有纖細的纖維血管軸心，但乳頭不明顯，腫瘤細胞圍繞纖維血管軸心呈實性或假菊形團樣排列，部分病例腫瘤細胞為梭形，呈流水狀排列，類似良性導(dǎo)管上皮細胞增生。腫瘤細胞形態(tài)單一，胞漿嗜酸性或淡染，核有輕～中度異型性。部分病例腫瘤細胞內(nèi)外有黏液分泌。SPC可以伴浸潤性癌，最常見的是浸潤性導(dǎo)管癌和粘液癌，也可見其他類型浸潤性癌[4]。EPC的特征為惡性的乳頭樣物位于擴張的囊腔內(nèi)，囊腔由厚的纖維結(jié)締組織包裹，纖維周圍沒有肌上皮包繞。惡性乳頭表面上皮可為高柱狀、腺樣伴或不伴篩狀實性增生，腺上皮細胞單一，核具有輕～中度異形，周圍還可伴導(dǎo)管內(nèi)癌及浸潤癌。本組7例EPC中5例伴導(dǎo)管內(nèi)癌，2例伴導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌。部分病例可以顯示雙相細胞形態(tài)，表現(xiàn)為靠近基底膜的細胞胞漿透明，可被誤認為肌上皮細胞，免疫組化標(biāo)記可以鑒別。InPC低倍鏡下為結(jié)節(jié)樣浸潤性乳頭狀癌，呈膨脹性浸潤性生長，乳頭具有纖維血管軸心，結(jié)節(jié)內(nèi)部間質(zhì)比較少，結(jié)節(jié)間纖維組織增生，目前文獻報道的主要是IPC、SPC、EPC，真正涉及InPC的研究報道不多。

3.免疫組化：文獻報道SPC、EPC、InPC大多表現(xiàn)為ER、PR陽性,HER2 陰性[5-7]，Ki-67 增殖指數(shù)較低。本組10例患者中7例ER(+)、PR(+)，HER2(-)，10例Ki-67指數(shù)5%～30%，與文獻報道相符。SPC通常表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，但不是診斷所必需[2]，本組1例SPC Syn(+)，CgA(-)，NSE(-)。肌上皮標(biāo)記，EPC乳頭內(nèi)及囊腔周圍均陰性，InPC乳頭內(nèi)及乳頭周圍均陰性。傳統(tǒng)認為肌上皮在SPC結(jié)節(jié)內(nèi)乳頭及結(jié)節(jié)周圍都有連續(xù)或斷續(xù)表達，但近年文獻陸續(xù)有報道結(jié)節(jié)周圍肌上皮陰性。本組1例SPC結(jié)節(jié)周圍SMA、Calponin、P63散在陽性。

4.原位癌還是浸潤癌：近年有文獻報道SPC結(jié)節(jié)周圍肌上皮部分或全部消失，認為其是一種惰性或膨脹性浸潤性癌[8-10]，WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類中將SPC分為原位及伴浸潤，并指出精確區(qū)分原位和浸潤是困難的，如果結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)整，與周圍間質(zhì)分界清楚，即使結(jié)節(jié)周圍肌上皮陰性，通常也不認為有浸潤，只有結(jié)節(jié)周圍出現(xiàn)地圖狀、鋸齒狀邊緣且肌上皮陰性才認為是浸潤[5,11]。EPC傳統(tǒng)上認為是一種原位癌，但是眾多研究表明其肌上皮恒定缺失，因此應(yīng)是一種低級別或惰性浸潤性癌，或者是原位癌和浸潤癌之間的遷移形式[12-13]，但其預(yù)后很好，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移都少見[6]。

5.鑒別診斷:SPC、EPC、InPC的鑒別診斷主要包括IP、IPC以及三者之間的鑒別診斷。也就是說，幾乎所有的乳頭狀病變之間都要相互鑒別診斷。診斷的要點是要把握各個病變的主要組織學(xué)特征，同時結(jié)合免疫組化結(jié)果。IP乳頭內(nèi)及導(dǎo)管周圍均有肌上皮，腺上皮細胞呈單層立方或柱狀，無異形，可伴普通型導(dǎo)管上皮增生，局部上皮可伴大汗腺化生。IPC與EPC腫瘤形態(tài)相同，不同的是EPC位于厚的纖維囊內(nèi)且囊周肌上皮陰性，IPC位于擴張的導(dǎo)管內(nèi)，導(dǎo)管周圍肌上皮陽性。WHO(2012)乳腺腫瘤組織學(xué)分類認為真正的InPC很少見，鑒別診斷要考慮其他器官的轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌，尤其是卵巢和肺，另外需要與SPC、EPC伴浸潤鑒別。作者認為SPC、EPC伴浸潤者局部有原位癌的特征，SPC呈實性結(jié)節(jié)狀，EPC呈擴張的囊狀，而InPC為乳頭狀癌呈結(jié)節(jié)狀膨脹性浸潤性生長，結(jié)節(jié)內(nèi)有多少不等的纖維性間質(zhì)，也說明其浸潤性本質(zhì)。

6.治療和預(yù)后:SPC、EPC不伴浸潤者臨床按原位癌治療，伴浸潤者治療及預(yù)后依賴浸潤性成分。SPC、EPC免疫表型多為ER(+)、PR(+)，HER2(-)，Ki-67 增殖指數(shù)較低，預(yù)后較好，原位型SPC、EPC只有極少復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的報道，SPC、EPC伴浸潤時可有復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5-6]。InPC治療原則同普通型浸潤性癌，但預(yù)后比普通型浸潤性癌要好，耿姍姍等[7]報道其腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與病程及腫瘤大小有關(guān)，而預(yù)后與免疫表型及治療方法有關(guān)。本組10例術(shù)后隨訪5～19個月，均無復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，但隨訪時間較短，仍需繼續(xù)觀察。

有研究報道，IPC、SPC、EPC有相似的基因表達[14]，只是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)不一樣，作者推測其可能是同一疾病的不同亞型或不同階段。而InPC可能部分由IPC發(fā)展而來(本組1例InPC合并有IPC)。綜上所述，IPC、SPC、InPC是一類好發(fā)于老年人的惡性乳頭狀病變，具有獨特的臨床病理學(xué)特征，預(yù)后良好，病理醫(yī)師對其正確的認識、診斷具有重要意義。

(圖1見封底)

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