國內(nèi)研究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心絞痛效果的Meta分析

陳 鵬 曲凌光

1.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院急診科，寧夏銀川 750001；2.寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，寧夏銀川 750001

心絞痛是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的暫時缺血與缺氧所引起的以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，根據(jù)心絞痛自然病程分型：穩(wěn)定型心絞痛：是指勞力性心絞痛病程穩(wěn)定一個月以上；不穩(wěn)定型心絞痛：包括初發(fā)勞力性心絞痛、惡化勞力性心絞痛及自發(fā)性心絞痛[1]。由于心絞痛嚴(yán)重影響人體健康和生活質(zhì)量，對其藥物治療的研究持續(xù)不斷，阿司匹林是治療心腦血管疾病的傳統(tǒng)有效藥物，與二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷聯(lián)合用藥能提升療效[2]，兩藥聯(lián)合使用主要適應(yīng)癥是急性心肌梗死，和冠心病支架術(shù)后1年恢復(fù)，近年來，這種用藥方案也逐步被應(yīng)用于心絞痛的治療，國內(nèi)眾多學(xué)者采用多種實(shí)驗設(shè)計方法探討對聯(lián)合用藥的療效，涌現(xiàn)出大量研究結(jié)果并使用循證醫(yī)學(xué)的理念進(jìn)行綜合分析，曾穎等[3-4]分別就聯(lián)合用藥對血小板的聚集率及急性心梗患者的療效影響做過Meta分析研究，顧永麗等[5]對不穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行了Meta分析。本研究在前人研究的基礎(chǔ)上，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的基本原則，從眾多文獻(xiàn)中篩選優(yōu)質(zhì)研究結(jié)果，使用Meta分析的方法分析聯(lián)合用藥對穩(wěn)定型和非穩(wěn)定型心絞痛的療效，以探討聯(lián)合用藥對國人患者可靠結(jié)論，由于老年人為心絞痛的好發(fā)多發(fā)人群，因此本研究單獨(dú)將其列為因素。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選

使用中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)搜索引擎中國知網(wǎng)、維普搜索2010年1月～2016年12月的相關(guān)文獻(xiàn)，主題詞為：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林；心絞痛；老年冠心病。文獻(xiàn)納入統(tǒng)計方法標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機(jī)分配方法；（2）研究對象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；（3）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。文獻(xiàn)納入實(shí)驗方法標(biāo)準(zhǔn)為：（1）用藥方式為對照組口服阿司匹林，觀察組在此基礎(chǔ)上加服氯吡格雷；（2）不穩(wěn)定型心絞痛有療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：心絞痛完全控制或發(fā)作次數(shù)減少＞80%，或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～79%；無效：心絞痛無變化或發(fā)作次數(shù)減少＜50%。（3）穩(wěn)定型心絞痛有療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：有效： 臨床癥狀消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少達(dá)到80% 以上或臨床癥狀緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少達(dá)到50%～80%；無效：臨床癥狀無緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)或硝酸甘油用量減少不到50%。經(jīng)篩選，入選十篇文獻(xiàn)[6-15]。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

1.2 Meta分析

將入選文獻(xiàn)按穩(wěn)定型、非穩(wěn)定型和老年心絞痛歸類（見表1）。采用RevMan5.3軟件對資料進(jìn)行定量綜合分析，首先通過卡方對同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.1，I2 ＞50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量研究結(jié)果；同時，采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

2 結(jié)果

2.1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛的療效Meta分析

Meta 分析[6-8]結(jié)果顯示，P=0.56＞0.1，I2＜ 50%，表明三項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進(jìn)行分析；董海平[8]2013年發(fā)表的文獻(xiàn)所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量（有效率）大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加穩(wěn)定型心絞痛患者治療的有效率（有效事件）。見圖1～2。

本研究總樣本量為278例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛的療效結(jié)果表格和森林圖

圖2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療穩(wěn)定型心絞痛療效的漏斗圖

2.2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效觀察

Meta[9-12]分析結(jié)果顯示，P=0.54＞0.1，I2＜50%，表明四項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進(jìn)行分析；趙倡武[10]2010和邵瑩[11]2014年發(fā)表的文獻(xiàn)所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加不穩(wěn)定型心絞痛患者治療的有效率。見圖3 ～ 4。

本研究總樣本量為577例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效結(jié)果表格和森林圖

圖4 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛療效的漏斗圖

2.3 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的臨床療效觀察

Meta[13-15]分析結(jié)果顯示，P=0.74＞0.1，I2＜50%，表明三項研究間具有同質(zhì)性，采用國定模式fixed進(jìn)行分析；田昀[15]2016年發(fā)表的文獻(xiàn)所占權(quán)重最大，置信區(qū)間相對較窄，說明結(jié)果相對精確，但區(qū)間線小部分超出無效線。合并效應(yīng)量落在無效線的右側(cè)，表明試驗組的效應(yīng)量大于對照組的效應(yīng)量，所以表明聯(lián)合用藥因素總體會增加老年冠心病患者治療的有效率。見圖5 ～ 6。

本研究總樣本量為266例，漏斗圖呈對稱的漏斗狀，說明無發(fā)表偏倚。

圖5 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年心絞痛的臨床療效結(jié)果表格和森林圖

圖6 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年心絞痛療效的漏斗圖

3 討論

氯吡格雷為新一代的血小板聚集抑制劑，具有選擇性抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體結(jié)合，隨后抑制激活A(yù)DP與糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物，從而抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的主要作用機(jī)制為通過抑制血小板中的環(huán)氧化酶，阻止血小板花生四烯酸衍變成血栓素，從而抑制血小板聚集，防止血栓的作用，兩藥聯(lián)合使用從理論上講可有效抗栓及抗血小板治療[3-5]，龐國珍，陳青等[16-17]研究表明，胰島素抵抗與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無相關(guān)性， 各項冠心病危險因素與氯吡格雷抵抗發(fā)生率無相關(guān)性。國內(nèi)對此研究文獻(xiàn)較多，顧永麗等認(rèn)為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和低分子肝素的三聯(lián)用藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的效果優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合低分子肝素的二聯(lián)用藥，并可明顯降低心臟不良事件的發(fā)生率，但也稱該Meta所納入論文質(zhì)量不高[5]，結(jié)果存在一定偏倚；Bovill等[18]的Meta 分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷伍用阿司匹林治療可使ACS患者的MI、心血管源性死亡和卒中的發(fā)生率分別降低20%、7%和16%；此外，還有些文獻(xiàn)對老年聯(lián)合用藥治療老年高血壓病進(jìn)行了探討，劉君等研究氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療老年冠心病的療效顯著，可明顯促進(jìn)患者心臟供血功能的恢復(fù)，且安全性較高[13]。Mata分析為“薈萃分析”，可綜合近期相似實(shí)驗方法取得的結(jié)論評價某一指標(biāo)，為綜合評價氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療對國內(nèi)患者的療效，本文使用Mata分析的辦法將近年國內(nèi)發(fā)表的此方面的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，力圖找到較為明確的結(jié)論。

對比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療穩(wěn)定型、非穩(wěn)定型和老年心絞痛類型的效果，各組森林圖結(jié)果均表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林聯(lián)用藥治療穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛的效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林治療，可明顯降低心臟不良事件的發(fā)生率，這個結(jié)論在老年患者身上同樣適用，值得在臨床治療上可進(jìn)一步推廣。研究結(jié)果相對精確的趙倡武[10]、田昀[15]及邵瑩[11]在各組中樣本量最多，提示增加樣本量可提高研究精度，使結(jié)論更為可靠。所有各組中漏斗圖均呈對稱的漏斗狀，無發(fā)表偏倚，說明該類實(shí)驗采用的實(shí)驗對照方法較為成熟，可作為繼續(xù)研究的首選手段。

為確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，本研究排除了非隨機(jī)研究文獻(xiàn)和療程較短研究的結(jié)果，但在其他方面也存在一定局限性：只檢索了中文數(shù)據(jù)庫，可能會存在遺漏發(fā)表在外國文獻(xiàn)研究我國病人數(shù)據(jù)的問題；有些研究方法未提到是否使用盲法研究；受國內(nèi)此方面文獻(xiàn)數(shù)量限制，完全符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，質(zhì)量不一，文獻(xiàn)來源有非核心期刊結(jié)果；各文獻(xiàn)用藥劑量、時間及生產(chǎn)廠家不同，造成結(jié)果存在一定偏倚；各組均每日服藥劑量相同，但在用藥時間上存在差異交大，研究結(jié)果相對精確的趙倡武[10]用氯吡格雷療程為3個月、邵瑩[11]為1個月，田昀[15]為6周，最佳療程難以確定。另外，納入文獻(xiàn)使用的藥物有國產(chǎn)藥物，也有進(jìn)口藥物，因此不便于比較國產(chǎn)和進(jìn)口藥物療效的差別。本研究認(rèn)為，以上兩點(diǎn)也是今后研究需關(guān)注的方向。

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