96歲王振義：科研是一場接力賽

王瀟 黃楊子

9月6日，2020年未來科學大獎在北京揭曉，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院教授王振義獲生命科學獎。

2016年設立的未來科學大獎，是國內首個非官方科學獎項，評審體系主要參考諾貝爾獎、圖靈獎等國際著名獎項，采取提名邀約制和國際同行評議制，不接受個人申請與社會推薦。

在采訪中，王振義表示，“科研成果是需要一定時間的。我們要多鼓勵年輕人，讓他們靜下心來學習、鉆研問題，而不是一味地追求學位、論文。”“科研是一場接力賽，每個研究所、實驗室都需要一代代傳承，才能讓需要十年磨一劍的科研成果有所突破。”

總有問不完的“為什么”

“玩和學并不矛盾，重要的是要不斷發現問題并提出思考。”這是王振義父親說過的話。

1924年，王振義出生在上海的一個富裕家庭。父親王文龍當時在荷商上海保險行工作。

王文龍的8名子女里，王振義排行第三。王文龍對子女的要求嚴格。他不允許孩子們沾染一點富家子弟的做派。

這其中，王振義又比較與眾不同。從小，除讀書外，他很愛玩，愛踢毽子、玩彈弓，父親從不阻攔，還很鼓勵，并告訴王振義在玩和學中發現問題、思考問題，也因此王振義總有問不完的“為什么”。

7歲那年，祖母不幸患上傷寒，病勢兇險，雖然請到一位滬上名醫來診治，但限于當時的醫療水平，祖母還是未能獲得有效救治。他至今清晰記得，那時他已在思考：為什么這個病不能治呢？怎么會得這個病呢？一個接一個的問號，在王振義的心中埋下醫學的種子。

8歲時，上海爆發“一·二八”事變，在家中就能聽見隆隆炮聲，他又拋出問題：“為什么外國人要侵略我們？”父親當時回答，“落后就會挨打，所以一定要科學救國，好好念書，做一個對國家有用的人。”

1942年，王振義免試直升進入震旦大學，選擇學醫。1948年從震旦大學醫學院畢業，獲醫學博士學位，因成績名列第一，留在廣慈醫院（今瑞金醫院前身）擔任住院醫師。

分科時，王振義讓別人先選。發展得比較順利的心內科、消化科、內分泌科、腎內科都被挑走了，王振義是最后一個選的，選了冷門的血液科。

血液科彼時無人帶路，王振義就自己看書。“我那時想，血液病嘛，就看看顯微鏡，應該不難。進去以后一看不得了，越來越深，東西太多了。”

白血病就是其中一道難題。

“能看到的書太有限了。”王振義回憶，當時做研究的難度很大，有人去國外開會，帶點信息回來。就在如此有限的條件下，他們聽說一位以色列專家在小白鼠身上試驗成功，白血病細胞能在一定條件下發生逆轉，變成正常細胞，也就是“誘導分化”理論。這個消息令王振義振奮。改革開放的第一年，瑞金醫院里吹起科研之風，他向醫院申請了一間只有四五平方米的實驗室，血液科的科研就從這里蹣跚起步了。

讓細胞“改邪歸正”

王振義的團隊并不是第一個走到“誘導分化”這條道路上的。前面已經有過好幾批了，都走進了“死胡同”，沒找到出路。

王振義曾了解到一種氨基酸有可能讓腫瘤“改邪歸正、誘導分化”。他帶著學生想辦法合成這種氨基酸，也抱了很大的希望。他的第一位研究生做的就是這個題目。結果，研究生畢業了，論文也發表了，但具體方法用在病人身上還是沒效果。

1980年某天，王振義與同科室醫生孫關林等在上海科學會堂聽到西班牙醫生格索瓦爾用硫雜脯氨酸（TP）使腫瘤細胞逆轉的學術報告。王振義立即投入研究，卻發現TP僅僅只能改變白血病細胞的一些生物學行為，卻不能使白血病細胞完全逆轉為正常細胞。

有人說，“這條路大概就是走不通的……”但王振義始終沒有放棄。

1983年的一天，王振義從《血液》雜志上看到，一位美國學者在體外用13-順維甲酸轉化急性早幼粒細胞白血病（APL）中的癌細胞并試驗成功。他去尋找這種化合物，卻發現當時國內廠家只能生產另一種化學結構不同的全反式維甲酸（ATRA），而ATRA在臨床上原是治療皮膚類疾病的。

體外試驗后，王振義團隊驚喜地發現，全反式維甲酸可以誘導分化急性早幼粒細胞。

但研究結果要從實驗臺應用到病床旁，還有不小的距離，要做臨床實踐。

1986年，“001號”病人出現了。上海市兒童醫院血液科收治了一名5歲的小病人。經過一周化療之后，孩子仍然高燒不退，還出現口鼻出血、血尿、肛周感染等情況。病情危急。王振義提到了自己的研究。孩子父母也同意采用這種前所未有的療法。

令人驚喜的是，一個療程后，孩子的病情緩解了。小病人最終實現治愈，如今早已結婚生子。這正是“誘導分化”理論讓癌細胞“改邪歸正”的第一個成功案例。

他讓學生黃萌珥走訪上海各大醫院，介紹研究成果，表示不管在哪家醫院碰到急性早幼粒細胞白血病病人，他們都可以親自上門去診治。有的醫院相信，也有人完全不信。

那一年，他們共收集了首批24例病人接受治療，23例得到了完全緩解（另一例加用化療也緩解），完全緩解率高達90%以上，而且沒有其他合并癥。1988年，王振義將相關成果發表在國際期刊《血液》上，這篇論文先后被《自然》《科學》《細胞》等國際前沿學術期刊引證，還獲得了國際權威學術信息機構ISI引文經典獎，成為全球百年來引證率最高和最具影響的86篇論文之一。

誘導分化療法在國外醫療實踐中也得到了廣泛的證明。1990年，歐洲血液病研究中心、法國巴黎第七大學附屬圣·路易醫院血液研究所、日本名古屋大學等機構應用王振義提供的“全反式維甲酸”治療急性早幼粒細胞白血病，均獲得了較好的療效。此后，美國、意大利、澳大利亞、古巴等國以及我國港臺地區都陸續證實了這一治療白血病方法的效果。

白血病的上海方案

雖然ATRA治療APL在臨床上療效獲得了肯定，但維甲酸到底是如何導致惡性細胞“改邪歸正”的呢？

1987年4月，當時的上海第二醫科大學各附屬醫院的血液科和基礎醫學院病理生理教研室共5家成員單位，在瑞金醫院聯合成立新的上海血液學研究所，王振義被選為所長。兩年間，血研所的科研團隊證明了ATRA治療APL的機制正是通過誘導分化。

1989年，瑞金醫院迎回了兩位科學家——從法國獲博士學位回國的陳竺、陳賽娟。師徒三人根據各自專長協作攻關。

經過幾年努力，團隊終于系統地闡明了ATRA誘導APL細胞分化的機制原理，使腫瘤誘導分化療法由之前純粹的臨床經驗發展成為系統科學的理論體系。由此，我國白血病基礎研究開始跨入世界先進行列。

然而，王振義再次觀察到了新的現象——臨床上近50%的APL患者在服用ATRA后，病情穩定了一段時間又開始復發，并相繼產生對維甲酸的耐藥性。患者一旦有了耐藥性，存活的希望就會變得很小。

針對這一問題，王振義組織召開了“第二屆全國全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病會議”。要求與會各協作單位對病人作長期隨訪，研究用藥后治愈率、緩解率和死亡率，并分析死亡原因，計算生存期。經過調查研究，最終得出結論：病人在用ATRA緩解后長期使用維持量可能會出現抗藥性，進而導致病情復發，因此ATRA不能長期使用。王振義提出新方案，即：小劑量化療（口服）+中劑量化療（靜脈）+口服維甲酸。

此后，在得知哈爾濱醫科大學教授張亭棟使用砒霜治療急性早幼粒細胞白血病的事例后，王振義團隊與張亭棟聯合成立了攻關小組，研究砒霜（三氧化二砷）的作用機理。此后，王振義科研團隊啟動兩藥聯合應用治療初發APL的臨床試驗，結果表明4年無病生存率達到95%以上，獲得了成人急性白血病治療的最好療效。

至此，急性早幼粒細胞白血病這種過去被認為療效差、死亡率高的病成為了第一個可通過內科療法基本治愈的成人白血病。國際血液學界特將此方案譽為“上海方案”。王振義也因此獲得國際腫瘤學界最高獎——凱特林獎。

（摘自2020年9月10日《解放日報》，有刪節）