芎芍膠囊治療心血管病研究進(jìn)展

袁蓉+王燕+叢偉紅+陳可冀

[摘要] 血管疾病有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)，世界衛(wèi)生組織的《健康統(tǒng)計(jì)報(bào)告2016》將其列為全球死亡首因。近年來(lái)，心血管疾病的中醫(yī)藥治療和應(yīng)用逐漸受到重視，中西醫(yī)結(jié)合治療心血管病更取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。芎芍膠囊是陳可冀院士根據(jù)經(jīng)典活血化瘀復(fù)方血府逐瘀湯化裁而來(lái)，由川芎、赤芍有效部位構(gòu)成，對(duì)冠心病心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等均有顯著療效。該文對(duì)芎芍膠囊治療心血管病的基礎(chǔ)和臨床研究最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考，為中西醫(yī)結(jié)合理念指導(dǎo)下的中藥新藥研發(fā)及應(yīng)用提供范例。

[關(guān)鍵詞] 芎芍膠囊； 冠心病； 動(dòng)脈粥樣硬化； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）； 血脂異常

[Abstract] Cardiovascular diseases have the characteristics of high morbidity and high mortality， and are recognized as the first cause of death by World Health Organization in World Health Statistics 2016. In recent years， traditional Chinese medicines have been widely applied in the treatment of cardiovascular diseases， while studies for integrated traditional Chinese and western medicines for treating cardiovascular diseases have made a great progress. Xiongshao capsule was developed by Academician Chen Keji according to classic formula Xuefu Zhuyu decoction and composed of effective parts of Rhizoma Ligusticum Wallichii and Radix Paeonia Rubra， with remarkable therapeutic effects on angina pectoris， restenosis after percutaneous coronary intervention（PCI）， atherosclerosis， dyslipidemia and so on. In this review， basic and clinical studies for the effect of Xiongshao capsule in treating cardiovascular diseases were reviewed to provide reference for reasonable clinical use and example for new traditional Chinese medicine development and application under the guidance of theory of integrated traditional Chinese and western medicines.

[Key words] Xiongshao capsule； coronary heart disease（CHD）； atherosclerosis； percutaneous coronary intervention （PCI）； dyslipidemia

世界衛(wèi)生組織的《健康統(tǒng)計(jì)報(bào)告2016》表明，心血管病死亡率居全球非傳染性疾病首位，占總死亡率的46%[1]。動(dòng)脈粥樣硬化后不穩(wěn)定斑塊的破裂、血栓形成是造成急性心血管事件最重要的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重威脅著人類健康。雖然新技術(shù)和新藥物不斷出現(xiàn)，但影響心血管病的因素眾多，針對(duì)單因素的治療獲益有限，不能全面阻止疾病的發(fā)生和發(fā)展。以整體調(diào)節(jié)和辨證論治為特色的中醫(yī)藥在心血管疾病治療中逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，在改善臨床癥狀和生存質(zhì)量、減少并發(fā)癥的發(fā)生、提高臨床療效及遠(yuǎn)期生存率等方面比西醫(yī)藥更佳。

芎芍膠囊是由國(guó)醫(yī)大師陳可冀院士根據(jù)《醫(yī)林改錯(cuò)》血府逐瘀湯化裁而來(lái)。在國(guó)家八五、九五、十五期間，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)展，本團(tuán)隊(duì)充分利用中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)對(duì)芎芍膠囊治療心血管病的作用及機(jī)制開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)與臨床研究，涉及細(xì)胞、蛋白、分子、基因等不同水平和層面，較深入地揭示了芎芍膠囊治療心血管病的療效、機(jī)制和適用癥，有力推動(dòng)了活血化瘀中藥抗心、腦血管病的研究，同時(shí)造福了廣大患者。

1 芎芍膠囊的來(lái)源

芎芍膠囊來(lái)源于活血化瘀名方血府逐瘀湯，出自清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，是由方中2味主藥川芎、赤芍的有效部位優(yōu)化配伍而成，功能活血化瘀、暢通血脈，治療心血管相關(guān)病變或疾病特別是冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等療效確切。冠心病屬于“胸痹”、“心痛”范疇，動(dòng)脈粥樣硬化屬于“脈痹”范疇，其主要病因?yàn)檠觯虼嘶钛鰹橹委煷蠓ā＼荷帜z囊中，川芎辛溫?zé)o毒，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主中風(fēng)入腦頭痛，寒痹”，功能消瘀血，養(yǎng)新血，“上行頭目，中開(kāi)郁結(jié)，下行血海，旁通絡(luò)脈，為血中之氣藥”，可以活血行氣，祛風(fēng)止痛。現(xiàn)代研究證實(shí)，川芎中有效成分川芎嗪有改善心肌供血、抗凋亡、抗炎、改善內(nèi)皮功能和心肌代謝、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[2]；川芎總酚有擴(kuò)張冠脈、改善心肌供血、抑制血栓素A2、抑制血管平滑肌細(xì)胞收縮等功能[3]。赤芍苦平無(wú)毒，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“除血痹、破堅(jiān)積寒熱疝瘕、止痛”，可疏通血脈、活血化瘀。現(xiàn)代研究證實(shí)，赤芍中有效成分芍藥苷也有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流量和心肌血流供應(yīng)、保護(hù)缺血心肌、抗血小板聚集、抗血栓形成、促進(jìn)血管新生等作用[3-4]。二藥合用，寒溫相濟(jì)，理氣活血，對(duì)改善患者全身的血瘀狀態(tài)有良效。

2 芎芍膠囊的藥效及作用機(jī)制研究

研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊干預(yù)心血管病可能與幾個(gè)主要環(huán)節(jié)有關(guān)。①抗血小板聚集。研究顯示，芎芍膠囊可抑制血小板鈣結(jié)合微絲蛋白的表達(dá)，減少血漿纖維狀肌動(dòng)蛋白和血小板鈣離子的平均熒光強(qiáng)度，從而發(fā)揮抗血小板聚集的作用[5]；可降低血小板膜糖蛋白CD62P和CD63的水平，減少血漿纖溶酶原激活物抑制物-1和血栓素B2含量，抑制血小板活化，改善凝血功能[6]。②抗炎。大量研究顯示，芎芍膠囊可降低血清中白介素-2和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，降低主動(dòng)脈組織中NF-κB p65的水平，減輕炎癥反應(yīng)[7-8]。③抗心肌缺血。有研究證實(shí)，芎芍膠囊可使心肌缺血再灌注大鼠心肌梗塞面積縮小，心肌酶、心肌單核細(xì)胞趨化蛋白-1，TNF-α含量和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量顯著降低，有效改善心肌缺血程度[9]。④促血管新生。研究表明，芎芍膠囊可促進(jìn)心肌梗死大鼠缺血區(qū)局部血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）的表達(dá)，有促進(jìn)缺血心肌血管新生的作用，同時(shí)提高心功能[10]。芎芍膠囊還可促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并升高促血管生成素，表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF），bFGF，VEGF[11-12]，血管細(xì)胞黏附分子-1，細(xì)胞間黏附分子-1，E選擇素水平等[13]從而促血管新生。⑤調(diào)脂穩(wěn)定斑塊。芎芍膠囊可降低血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）水平，上調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化兔肝臟三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1和卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的mRNA表達(dá)，促進(jìn)肝臟膽固醇代謝和逆轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血清髓過(guò)氧化物酶水平，進(jìn)而改善血脂，穩(wěn)定斑塊[14-16]。芎芍膠囊不僅可適度調(diào)節(jié)兔動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈壁內(nèi)小凹蛋白-1及親環(huán)素A的表達(dá)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而減少動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，從而抑制斑塊形成[8]；還可抑制血管壁和血清中基質(zhì)金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3），MMP-9及相關(guān)因子表達(dá)，從而穩(wěn)定斑塊[17]。⑥保護(hù)內(nèi)皮。研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊能顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化兔血漿內(nèi)皮素（endothelin-1，ET-1）水平，升高一氧化氮水平，抑制血管內(nèi)膜ET-1 mRNA表達(dá)，上調(diào)血管內(nèi)皮合成型一氧化氮合酶（constitutive nitric oxide synthase，cNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）mRNA的表達(dá)[18-19]，有良好的保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。⑦改善血管重構(gòu)。芎芍膠囊可上調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化兔損傷血管部位MMP-1 mRNA的表達(dá)，調(diào)節(jié)血管壁膠原酶的活性和含量，減少內(nèi)膜增生和增殖指數(shù)，抑制內(nèi)膜增生[20]，同時(shí)降低血漿血管緊張素Ⅱ，抑制血管平滑肌遷移、增殖，促進(jìn)血管平滑肌凋亡，從而抑制病理性血管重構(gòu)，抑制晚期管腔丟失[18，21]。

3 芎芍膠囊的臨床研究

多年研究發(fā)現(xiàn)，芎芍膠囊對(duì)冠心病心絞痛、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常等心血管相關(guān)疾病及病變均具有顯著療效。

3.1 冠心病心絞痛 芎芍膠囊對(duì)冠心病心絞痛療效明確，具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。1項(xiàng)納入70例患者的冠心病心絞痛臨床研究提示，芎芍膠囊可有效改善不同類型的心絞痛癥狀，降低高敏C反應(yīng)蛋白水平[22]，改善缺血心電圖異常改變、硝酸甘油消耗量及血液流變學(xué)變化[23]。研究還顯示，芎芍膠囊對(duì)冠心病穩(wěn)定性心絞痛心血瘀阻證有顯著療效，可減輕心絞痛的程度及持續(xù)時(shí)間，改善心電圖及胸痛、胸悶、心悸等臨床癥狀[24]，說(shuō)明臨床辨證運(yùn)用芎芍膠囊可取得較佳療效。

3.2 PCI術(shù)后再狹窄 芎芍膠囊可有效防止介入術(shù)后再狹窄。1項(xiàng)納入335例患者的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，研究者在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服芎芍膠囊6個(gè)月，用血管造影觀察PCI術(shù)后1，3，6月的血管再狹窄程度，并隨訪1年觀察死亡、非致命性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、重復(fù)血管成形術(shù)等終點(diǎn)事件，結(jié)果顯示芎芍膠囊可顯著降低再狹窄率，增大最小管腔直徑，減少主要不良心臟事件的發(fā)生率，降低PCI術(shù)后3，6個(gè)月的心絞痛復(fù)發(fā)率，6個(gè)月隨訪期間無(wú)明顯不良反應(yīng)，治療安全有效[25]。大量研究觀察了芎芍膠囊對(duì)再狹窄率、心絞痛復(fù)發(fā)率、臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率和血瘀證計(jì)分的影響，發(fā)現(xiàn)再狹窄率均顯著降低，管腔丟失減少，血瘀證計(jì)分降低，血瘀狀態(tài)改善，臨床終點(diǎn)事件發(fā)生率降低，治療安全有效，說(shuō)明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芎芍膠囊可防治PCI術(shù)后再狹窄[26-28]。同時(shí)芎芍膠囊治療冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄的系統(tǒng)評(píng)價(jià)更進(jìn)一步證實(shí)了芎芍膠囊有效性[29]。

3.3 動(dòng)脈粥樣硬化 芎芍膠囊治療動(dòng)脈粥樣硬化有良好的療效。在頸動(dòng)脈粥樣硬化臨床試驗(yàn)中，芎芍膠囊可抑制新生內(nèi)膜增殖，減少頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，調(diào)控血管重構(gòu)，使斑塊體積指數(shù)明顯降低，管壁面積減少，表明其發(fā)揮了明確的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[18]。另一項(xiàng)40例的臨床研究顯示芎芍膠囊可調(diào)節(jié)血管活性因子，降低ET-1，升高NO和NO/ET-1，改善動(dòng)脈粥樣硬化患者內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[30]。研究還顯示，芎芍膠囊可能通過(guò)降低血脂、升高降鈣素基因相關(guān)肽、抑制血小板聚集、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有消減作用[18]。

3.4 血脂異常 芎芍膠囊可有效改善血脂。在40例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的臨床研究中，治療組給予芎芍膠囊，對(duì)照組給予普羅布考，服藥3個(gè)月后觀察血脂水平，結(jié)果證實(shí)芎芍膠囊和普羅布考均可明顯降低患者血清TG，TC，LDL-C的水平，同時(shí)芎芍膠囊還能升高HDL-C，降低TC/HDL-C和ApoB/ApoA的水平，普羅布考組則無(wú)明顯變化，提示芎芍膠囊在調(diào)脂方面可能較普羅布考有明顯的優(yōu)勢(shì)[18]。另有研究觀察芎芍膠囊對(duì)冠心病心絞痛患者血脂水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療后與治療前相比，血清TC，TG，LDL-C均顯著降低，同時(shí)HDL-C升高，表明芎芍膠囊對(duì)血脂異常患者的血脂水平有較好的調(diào)節(jié)作用[31]。

4 小結(jié)與展望

芎芍膠囊研究從最初的心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化臨床研究開(kāi)始，至今已歷時(shí)15年，研究?jī)?nèi)涵逐步擴(kuò)展到炎癥反應(yīng)、血管重構(gòu)、血管新生、血脂、內(nèi)皮功能等機(jī)制研究以及PCI術(shù)后再狹窄的大規(guī)模多中心研究，并針對(duì)芎芍膠囊治療PCI術(shù)后再狹窄的臨床療效做了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，不僅在臨床上造福患者，在科研上也取得了豐碩成果，展現(xiàn)了中醫(yī)藥的魅力所在。

芎芍膠囊的既往研究融合了中西醫(yī)兩方面的特色和優(yōu)勢(shì)。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)提取活血化瘀藥川芎、赤芍的有效組分，測(cè)定方中有效成分的含量，篩選有效組分最佳療效比例，進(jìn)行一系列的藥代、藥效實(shí)驗(yàn)，并運(yùn)用大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究觀察其臨床療效，證實(shí)了芎芍膠囊在心血管病治療中獨(dú)特的活血化瘀療效和多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)制。芎芍膠囊的研究歷程也表明，中西醫(yī)各有所長(zhǎng)，二者的相互融合將會(huì)為中藥新藥研發(fā)和應(yīng)用帶來(lái)更大的潛力和前景。

盡管現(xiàn)有關(guān)于芎芍膠囊的研究已證實(shí)其治療心血管疾病的療效和可能的藥效機(jī)制，但是目前除治療PCI術(shù)后再狹窄的臨床證據(jù)等級(jí)較高外，其余的證據(jù)等級(jí)均較低，未來(lái)仍需要更多證據(jù)來(lái)逐步搭建芎芍膠囊治療心血管病的網(wǎng)絡(luò)體系。例如，芎芍膠囊能夠促進(jìn)心肌梗塞區(qū)的血管新生而改善心肌缺血，能抑制動(dòng)脈粥樣硬化的血管重構(gòu)，但血管新生和血管重構(gòu)之間的關(guān)系及其對(duì)心血管病的影響、芎芍膠囊對(duì)心肌缺血和動(dòng)脈粥樣硬化的作用與血管新生和血管重構(gòu)的相關(guān)性等問(wèn)題還需進(jìn)一步探究。今后的中藥復(fù)方研究工作，還需要借助西醫(yī)臨床研究的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，并深入探究中藥的作用機(jī)制，從而客觀評(píng)價(jià)中藥的臨床療效，通過(guò)中西醫(yī)結(jié)合更好的為人類健康做貢獻(xiàn)。

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