增塑劑DEHP對神經行為的影響

李思+陸佳盛

摘要：增塑劑鄰苯二甲酸二乙基己酯（Di-（2-ethylhexyl）phthalate，DEHP）是一種具有擬雌激素和抗雄激素活性的環境內分泌干擾物，人類和野生動物終生暴露其中。DEHP可通過干擾性激素的代謝和活動而產生生殖發育毒性和神經毒性，嚴重威脅野生動物和人類健康。DEHP影響動物的多種神經行為，包括活動性、反射、學習記憶、焦慮和抑郁等，且這種影響存在性別差異，其中雄性更為敏感。腦內芳香化酶和激素受體水平、氨基酸和多巴胺等神經遞質活動、以及腦內形態結構的改變可能與DEHP 對神經行為的影響有關。

關鍵詞：鄰苯二甲酸二乙基己酯；神經行為；環境內分泌干擾物

增塑劑因可以增加塑料的柔韌性、粘合性和耐用性而在許多塑料制品中被大量使用。鄰苯二甲酸酯類（phthalate esters，PAEs）即是一種使用最廣泛的人工合成增塑劑，其中又以鄰苯二甲酸二乙基己酯（DEHP）的用量最大，廣泛用于涂料、黏合劑、合成橡膠、血袋、化妝品、包裝材料及玩具等物品。由于 DEHP鍵能較弱，親脂性強，能經雨水遷移和蒸發等方式釋放到環境中，因而使人類和野生動物終生暴露于不同來源的DEHP[1-2]。人類主要通過食品、醫療用具、水體等途徑攝入DEHP，攝入的DEHP一部分以原形直接吸收，其余迅速代謝水解為有活性的單酯MEHP（mono ethylhexyl phthalate）[3]，后者被認為是 DEHP在體內發揮最終毒性效應的主要物質[4]。DEHP是一種典型的脂溶性環境內分泌干擾物，具有微弱的雌激素活性，可干擾性激素的合成、代謝和活動，長期低劑量暴露可導致生殖發育毒性，嚴重威脅野生動物和人類的健康。目前，歐美確定DEHP不影響人體健康的極限值（No Observable Adverse Effect Level，NOAEL）為4.8 mg/kg/day，每日允許攝入量 （tolerable daily intake，TDI） 為20 μg/kg/day。然而，有報道稱目前人類DEHP平均攝入量已超過人群所能耐受的慢性暴露水平（TDI，20 μg/kg/day）；而職業暴露、醫療暴露和兒童的非飲食暴露量更大 。

1 DEHP對活動性的影響

曠場（Open field）是一種檢測動物自發活動的行為模型。有人發現1350 mg/kg/day DEHP暴露4 周顯著延長成年雄性大鼠在曠場的運動總距離及中央區停留時間，1000 mg/kg/day DEHP暴露8 周明顯延長雄性小鼠在曠場中心區域停留時間，。而暴露于0.03% DEHP（相當于171 mg/kg/day）的雌雄小鼠所生雄性子代3 周齡時活動性減弱。此外，有報道生后5 天暴露于DEHP可誘發青春期雄性大鼠多動癥，夜間活動性顯著增加[。這些研究提示DEHP對自發活動的影響存在性別差異，其中雄鼠的自發活動可能對DEHP更敏感，但其影響可因年齡而不同。

DEHP對反射活動的影響也表現出性別差異。從F0代小鼠5周齡始至F1代9周齡止，在食物中添加DEHP（7-70 mg/kg/day ）可影響F1代雌、雄小鼠的早期行為發育， 表現為中低劑量DEHP延遲4日齡雌性仔鼠的翻正反射（surface righting reflex），中高劑量DEHP抑制7日齡雄性仔鼠的翻正反射。圍生期（妊娠始至孕19天）DEHP暴露于500 mg/kg/day DEHP的大鼠其所生仔鼠的負趨地性反射（negative geotaxis reflex）和空中翻正反射（air righting reflex）延遲，且雄性的這些行為缺陷均大于雌性。來自流行病學的研究進一步為此提供了證據。在該研究中，Yolton等測定了美國350 名孕婦在孕16 周和26 周時尿液DEHP含量， 并與其所產嬰兒5 周歲之前的健康狀況進行比對，發現孕26 周尿液含較高水平DEHP的孕婦所生男嬰反射功能減弱。

2 DEHP對學習記憶的影響

學習記憶是腦的高級功能。鑒于發育中的腦對環境內分泌干擾物更為敏感，目前許多研究都聚焦在圍生期DEHP暴露的學習記憶作用。從妊娠始至孕19天暴露于100-500 mg/kg/day DEHP，可延長6 周齡仔鼠在水迷宮中尋找平臺的潛伏期，增加穿梭箱實驗中遭電擊次數并延長主動逃避電擊的潛伏期。妊娠7-16 天暴露于250-1000 mg/kg/day DEHP明顯增加斷乳（21日齡）仔鼠在跳臺實驗中電擊后跳下平臺的錯誤次數，縮短避暗實驗中電擊后的步入潛伏期。但在斷乳后暴露于10-1000 mg/kg/day DEHP兩周對雄性大鼠水迷宮的空間學習記憶沒有影響。這些研究表明，圍生期DEHP暴露損傷包括空間記憶、被動回避和主動回避等多種學習記憶行為。最近的研究發現圍生期DEHP暴露對空間學習記憶的影響存在性別差異，其中雄性更敏感，損傷更嚴重。Li等也發現圍生期暴露于另一種PAEs鄰苯二甲酸二丁酯 （dibutyl phthalate，DBP）損傷雄性子代大鼠5 周齡時的空間學習和參考記憶。青春期是腦發育的第二個關鍵時期，周佩等將6 周齡雄性小鼠暴露于5-500 mg/kg/day DEHP，發現隨著DEHP濃度的增加，小鼠在Y迷宮中的分辨學習記憶能力逐漸減退；而青春期前10-1000 mg/kg/day的DEHP暴露30 天損傷小鼠的空間學習記憶。

參考文獻：

[1]Australia. NICNAS. National industrial chemicals notification and assessment. DIBP hazard assessment-draft for comment， 2007： 1-20.

[2]Koch H M， Drexler H， Angerer J. An estimation of the daily intake of di（2-ethylhexyl） phthalate （DEHP） and other phthalates in the general population. International Journal of Hygiene and Environmental Health， 2003， 206（2）： 77-83.

[3]Tickner JA， Schettler T， Guidotti T， McCally M， Rossi M. Health risks posed by use of di-2-ethylhexyl phthalate （DEHP） in PVC medical de-vices： A critical review. American Journal of Industria Medicine， 2001， 39（1）： 100–111.

[4]Koch H M， Bolt H M， Preuss R， Angerer J. New metabolites of DEHP in human urine and serum after single oral doses of deuterium labeled DEHP. Archives of Toxicology， 2005b， 79： 367-376.