參麥注射液對晚期胃癌血清VEGF和MMP-3水平的影響

葉民峰 林方琴 周秋利 陶克龍 徐關根 陶鋒?

·診治分析·

參麥注射液對晚期胃癌血清VEGF和MMP-3水平的影響

葉民峰 林方琴 周秋利 陶克龍 徐關根 陶鋒?

目的 觀察參麥注射液聯合化療治療晚期胃癌的臨床療效和對于血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）表達水平的影響。方法 將80例晚期胃癌隨機分為兩組：參麥組40例，用參麥聯合DCF方案化療，對照組40例，單純用DCF方案化療。2個周期后評價療效、毒副反應、生活質量，檢測患者血清VEGF、MMP-3水平。結果 參麥組有效率45%，對照組37.5%，差異無統計學意義（P＞0.05），但參麥組較對照組毒副反應降低，生活質量提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療后VEGF、MMP-3水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且參麥組下降幅度優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 參麥注射液可以減輕晚期胃癌患者化療毒副反應，改善生活質量，降低VEGF和MMP-3的表達水平。

胃腫瘤 參麥注射液 血管內皮生長因子 基質金屬蛋白酶-3

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率占消

化系統惡性腫瘤的首位，病死率居第二位［1］。浸潤與

轉移是惡性腫瘤的主要生物學特征，其中腫瘤血管的生成、基底膜的破壞以及細胞外基質（ECM）的降解不可或缺［2］。血管內皮生長因子（VEGF）是迄今發現最重要的血管生成因子，基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）作為基質金屬蛋白酶家族的一員，是降解基底膜和ECM成分最重要的蛋白水解酶，在腫瘤的發生、發展中具有重要的作用［3-6］。參麥注射液主要成分為紅參和麥冬，對于癌癥患者，配合化療有明顯增效減毒作用［7］。本研究的目的在于評價參麥注射液聯合全身化療治療晚期胃癌的臨床療效及VEGF和MMP-3水平的變化。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2015年6月本院胃腸外科收治的80例失去手術機會的晚期胃癌患者，男50例，女30例；年齡39～69歲，中位年齡63.2歲。其中腺癌64例，黏液腺癌9例，印戒細胞癌7例。臨床分期IIIB 27例，IIIC期 33例，IV期 20例。納入標準：組織病理學證實局部晚期不可切除或轉移性胃癌；年齡＜70歲；具有CT可測量/評估的病灶；Karnofsky（KPS）評分＞80分；預計生存期＞5個月；治療前患者心電圖、血常規、肝腎功能正常；以往未接受其它抗腫瘤治療；患者依從性好，簽署知情同意書。排除標準：有化療禁忌癥；既往對參麥注射液過敏者；嚴重心、肝、腎等重要器官病變者。采用隨機數字表法將患者分為參麥注射液聯合化療組（參麥組）和單純化療組（對照組）兩組，每組各40例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 參麥組用參麥注射液（正大青春寶藥業有限公司）50ml加入5%葡萄糖250ml靜脈滴注14d，配合DCF方案化療，DCF方案為第1天靜脈滴注多西他賽75mg/m2和75 mg/m2順鉑；第1～5天靜脈推注5-FU 1000mg/m2，持續注射24h。對照組單純用DCF方案化療。化療期間口服地塞米松片預處理，常規昂丹司瓊預防嘔吐，出現粒細胞減少應用粒細胞集落刺激因子支持，每4周為1個周期，完成2個周期后評定療效、毒性。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）近期療效：治療前后以CT上可測量的同一轉移部位作為觀察指標判斷療效。療效評價根據RECIST1.1標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。（2）毒副反應：按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準確定。（3）生活質量：以KPS評分標準為指標，治療后比治療前增加10分者為改善，治療后比治療前減少10分者為下降，治療后比治療前增加或減少＜10分者為穩定。（4）血清VEGF、MMP-3：所有患者治療前后均抽取清晨空腹靜脈血3ml，0.5h內3000r/min離心15min后分離血清，在-80℃條件下保存待測。血清VEGF、MMP-3均采用ELISA法進行測定。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較 兩組80例患者均完成2個周期化療，隨訪至治療結束3個月時。參麥組CR 1例，PR 17例，SD 17例，PD 5例，總有效率為45.0%（18/40）；對照組CR 0例，PR 15例，SD 16例，PD 9例，總有效率為37.5%（15/40）。兩組有效率差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者近期療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者毒副反應比較 見表2。

表2 兩組患者毒副反應比較

2.3 兩組患者生活質量比較 參麥組治療后KPS評分改善26例，穩定8例，降低6例，生活質量改善率65.0%；對照組KPS評分改善16例，穩定10例，降低14例，生活質量改善率40.0%。兩組改善率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后血清VEGF和MMP-3水平比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后血清VEGF、MMP-3的變化（x±s）

3 討論

我國是胃癌高發國家，多數胃癌患者就診時為晚期或者局部晚期，已失去最佳手術機會，因此化療成為晚期胃癌的首選治療方法。V325隨機對照Ⅲ期臨床研究顯示，多西他賽聯合順鉑及氟尿嘧啶組成的DCF方案，在有效率和腫瘤進展時間以及總生存時間均較氟尿嘧啶聯合順鉑明顯提高；DCF方案的客觀緩解率為37%，腫瘤進展時間為5.6個月，總生存時間為9.2個月［8］。2006年美國FDA批準DCF方案用于晚期胃癌包括胃食管結合部癌的一線治療，目前已作為晚期胃癌標準治療方案。但臨床上常因該三藥聯合方案的毒副反應而不能完成，影響了療效。

中醫治療腫瘤是我國一大特色，研究證明中醫中藥在減輕化療的毒副作用，提高患者生存質量，增強機體免疫功能方面均有一定效果。參麥注射液主要成分為紅參、麥冬，為益氣養陰生津之品，主要含有人參皂甙和麥冬皂甙。現代醫學研究證明參麥注射液可興奮腎上腺皮質系統及網狀內皮系統，改善心、肝、腦等重要臟器的供血，增加機體耐受缺氧的能力；此外人參皂甙能提高自然殺傷細胞（NK）和淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）活性，增加化療藥物對腫瘤細胞的敏感性；其又可減輕化療藥物對淋巴細胞轉化率的抑制，提高機體免疫功能，人參皂甙具有促進骨髓中粒系、紅系、巨核系細胞增殖、分化等能力，從而起到了保護骨髓造血功能的作用，減輕化療引起的骨髓抑制。

本資料結果顯示參麥組的CR、PR和RR均高于對照組，說明參麥注射液具有抗腫瘤作用，但差異無統計學意義（P＞0.05），考慮這與觀察時間較短有關。在毒副反應方面，參麥組的骨髓抑制、胃腸道反應的發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明參麥注射液在減輕化療引起的毒副反應方面有重要作用。同時，聯合參麥治療組較單純化療組明顯提高了生活質量，差異有統計學意義（P＜0.05），說明參麥注射液能夠提高化療患者的生活質量。

VEGF是一種強效的血管形成誘導因子和血管通透性誘導因子，能促進血管內皮細胞、淋巴管內皮增殖和促進新血管的形成，增加血管、淋巴管通透性，并能調控淋巴內皮細胞的生長，從而促進腫瘤浸潤、轉移。Maehara等［9］發現VEGF陽性表達與胃癌的浸潤深度、淋巴結轉移直接相關。MMP-3可激活與腫瘤浸潤和轉移有關的其他基質金屬蛋白酶、E鈣粘蛋白等多種細胞表面分子，從而參與腫瘤發生、發展，最終引起腫瘤轉移。黃鋼丁等［10］研究發現，患者血清MMP-3水平與淋巴結轉移有關，可促進胃癌的發生、發展。所以，胃癌患者的血清VEGF、MMP-3表達水平可以成為判斷胃癌病情、預測轉移、評估療效及預后的檢測指標。基于上述理論，本資料通過觀察胃癌患者治療前后血清VEGF、MMP-3水平變化，發現參麥聯合化療組治療后VEGF、MMP-3水平下降幅度優于對照組，有顯著差異（P＜0.05），說明參麥注射液能夠協同化療藥物抑制腫瘤細胞VEGF和MMP-3的產生，從而降低血清VEGF和MMP-3的水平，再一次證實了參麥注射液聯合化療能夠提高晚期胃癌患者的治療效果，改善預后。

綜上所述，參麥注射液可以減輕晚期胃癌患者化療毒副反應，改善生活質量，降低VEGF和MMP-3的表達水平，值得臨床推廣。

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Objective To observe the clinical effects of Shenmai injection（SMI）combined with chemotherapy in treating advanced gastric cancer（AGC）and its impacts on the expression levels of vascular endothelial growth factor（VEGF）and matrix metallopeptidase 3（MMP-3）. Methods 80 AGC patients were randomly divided into two groups，the SMI group（40 patients，performed Shenmai injection plus DCF chemotherapy）and the control group（40 patients，performed DCF chemotherapy alone）. The efficacies，toxicities，life qualities，and serum levels of VEGF and MMP-3 were evaluated after two treatment courses. Results The effi cacy rate in the SMI group was 45%，and that in the control group was 37.5%，no signifi cant difference was found，but the toxicity in the SMI group was reduced than the control group，and the quality of life was improved，and the differences were statistically signifi cant（P＜0.05）. After the treatment，the VEGF and MMP-3 levels in both groups were signifi cantly decreased than those before the treatment（P＜0.01），and the declined degree in the SMI group was statistically better than the control group（P＜0.05）. Conclusions SMI could reduce the side effects of chemotherapy in AGC patients，improve their qualities of life，and reduce the expression levels of VEGF and MMP-3.

Gastric tumor Shenmai injection Vascular endothelial growth factor Matrix metalloproteinase-3

浙江省醫學會臨床科研資金項目（2013ZYC-A102）

312000 浙江省紹興市人民醫院（浙江大學紹興醫院）

胃腸外科

*通信作者