癢的神經(jīng)通路研究進(jìn)展

吳曉華

（杭州師范大學(xué) 生命科學(xué)研究院，浙江 杭州 310018）

癢的神經(jīng)通路研究進(jìn)展

吳曉華

（杭州師范大學(xué) 生命科學(xué)研究院，浙江 杭州 310018）

目前來說，與痛的神經(jīng)機(jī)制的大量研究相比，關(guān)于癢的研究很少.然而癢已經(jīng)被廣泛認(rèn)識到是普遍存在并花費(fèi)巨大的醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題.隨之而來的是人們對揭示癢的神經(jīng)機(jī)制更感興趣，這項(xiàng)研究已經(jīng)成為迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域.本文綜述了目前癢神經(jīng)機(jī)制的研究進(jìn)展.

癢致癢原脊髓；癢感受器

癢是一種引起機(jī)體產(chǎn)生抓撓欲望的不愉快感覺，而痛是由真正存在或潛在的身體組織損傷所引起的不舒服的知覺和心理感覺.癢和痛在給機(jī)體發(fā)送潛在的危險(xiǎn)刺激信號方面作用相似，而且都與保護(hù)性的動(dòng)作反應(yīng)有關(guān).然而在許多方面，痛覺和癢覺有有所不同.首先，導(dǎo)致癢的刺激一般都引起抓撓反應(yīng)以便從皮膚表面移去刺激物或者清除掉侵入皮膚的寄生物，然而痛覺刺激一般是引起受到刺激身體部位從刺激物處縮開或其它激進(jìn)的動(dòng)作.其次阿片類物質(zhì)可以減輕疼痛但加劇癢覺.相反地，阿片類物質(zhì)拮抗劑可以抑制癢覺而誘導(dǎo)痛覺過敏[1].第三，抓撓、冷熱等疼痛的反向刺激可以抑制癢.第四，痛覺可以發(fā)生在體表和深層組織（如：肌肉、關(guān)節(jié)和內(nèi)部器官）,而癢覺只發(fā)生在體表，如皮膚、角膜和其它粘膜表面.癢可以分為急性和慢性癢.瘙癢持續(xù)超過6周的為慢性癢，慢性癢一般都與炎性皮膚病以及系統(tǒng)疾病相關(guān).慢性癢的發(fā)病率在一系列不同情況下都很高.調(diào)查顯示1/4的人在一生中都會(huì)遭受到慢性癢，所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用也是巨大的.鑒于目前沒有治療癢的國際通用方案，治療有很大難度.盡管有些局部性和系統(tǒng)性的抗癢藥可用，因?yàn)椴煌瑏喰桶W的發(fā)生機(jī)制的知識缺乏，理想的治療方案很難分類[2].

盡管慢性癢像慢性痛一樣難以治療并大幅降低生命質(zhì)量，直到最近關(guān)于癢的脊髓傳導(dǎo)過程和調(diào)節(jié)的研究還很少.近來的研究顯示癢覺被脊髓中一組傷害性感覺神經(jīng)元傳導(dǎo).因此，對基本的癢覺機(jī)制有了進(jìn)一步的了解，不僅對治療癢有幫助，并且對我們理解痛的信號傳導(dǎo)也有進(jìn)一步的助益.

1 致癢原

目前發(fā)現(xiàn)有有七大類的致癢原，分別為（1）胺類物質(zhì)，如組胺.（2）蛋白酶及其配體.外來物質(zhì)及炎癥細(xì)胞均可以誘導(dǎo)大量蛋白酶產(chǎn)生，激活蛋白酶活性受體(proteinase activated receptors，PARs).（3）神經(jīng)多肽，如p物質(zhì)（SP）和內(nèi)皮縮血管肽1（ET-1）.（4）脂質(zhì)介質(zhì)，如血小板活化因子（PAF）、溶血磷脂酸（LPA）等.（5）細(xì)胞因子，如白介素2（IL-2）和白介素31（IL-31）.（6）Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體(Mas-related G-protein-coupled receptors，Mrgprs)激動(dòng)劑，如氯喹、BAM 8-22和β-alanine.（7）其它,如48/80組分.

2 癢覺動(dòng)物模型

癢和抓撓反應(yīng)的密切聯(lián)系被應(yīng)用到許多動(dòng)物模型.其它行為如啃咬或舔舐瘙癢區(qū)域也可能與癢有關(guān).目前主要有以下三種癢覺模型.

2.1 頸背模型

皮下注射致癢原到小鼠或大鼠的頸部可引起后肢對被注射部位的抓撓.抓撓次數(shù)包括一次或多次快速地后肢前后運(yùn)動(dòng)腳趾彎曲接觸癢覺部位，持續(xù)0.5-2s.一般以一定時(shí)間內(nèi)抓撓數(shù)量或累積忍耐來定量.由于持續(xù)性的抓撓次數(shù)不易計(jì)數(shù)，已經(jīng)有許多基于籠子震動(dòng)、磁感應(yīng)、高速攝像及抓撓聲音等的自動(dòng)技術(shù)嘗試，與肉眼估計(jì)間已達(dá)到較好的一致性.自動(dòng)計(jì)數(shù)技術(shù)也可以應(yīng)用到對人類慢性癢的認(rèn)定上.

2.2 臉頰模型

在臉頰模型中，動(dòng)物的前肢和后肢都能接觸到注射部位.在臉頰皮下注射組胺引起后肢抓撓（scratching）反應(yīng)，而注射辣椒素則引起前肢擦拭動(dòng)作（wiping）.因此，臉頰模型可以區(qū)分引起痛或癢的不同化學(xué)刺激.阿片類配體在區(qū)分痛和癢的行為方面很有作用.阿片類激動(dòng)劑嗎啡只抑制擦拭動(dòng)作，而其拮抗劑環(huán)丙甲羥二氫嗎啡酮或納洛酮抑制抓撓動(dòng)作，這是臉頰模型能區(qū)分痛和癢的進(jìn)一步證據(jù)[3].

刺激面部皮膚或頭部以下身體的皮膚所引起的感覺反應(yīng)可能不同.相比頸背臉頰的感覺更不敏感，注射5-HT后，臉頰模型表現(xiàn)出較少的抓撓反應(yīng).因此，在估計(jì)不同的化學(xué)物引起的癢反應(yīng)時(shí)要考慮到兩種模型之間的差異.

2.3 前肢模型

在小鼠的前肢皮下注射5-HT引起對處理部位的啃噬行為，而注射福爾馬林只引起舔舐行為.5-HT引起的啃噬行為可以被納洛酮抑制，表明是一種表現(xiàn)癢的行為.在慢性干燥皮膚癢模型中，小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的啃噬行為，而疼痛感覺沒有變化.提示啃噬行為是抓撓行為在四肢遠(yuǎn)端的替代動(dòng)作以緩解癢.皮下注射致癢劑或致痛劑到前肢的有毛皮膚引起相應(yīng)的啃噬或舔舐行為，顯示其可以區(qū)別痛和癢.區(qū)別啃噬和舔舐行為需要高清晰的錄像技術(shù)和在慢速回放中仔細(xì)的肉眼分析.啃噬行為表現(xiàn)為低幅度的下頜運(yùn)動(dòng)，而舔舐行為表現(xiàn)為低頻率高幅度的舌頭舔舐動(dòng)作.

3 癢信號傳導(dǎo)

在靈長類動(dòng)物脊髓中同時(shí)存在組胺依賴的和組胺非依賴的癢信號通路，它們的傳導(dǎo)纖維通過一些脊髓神經(jīng)遞質(zhì)激活不同脊髓丘腦束神經(jīng)細(xì)胞，將癢覺信號上行傳導(dǎo)到丘腦，最后傳導(dǎo)到大腦皮層.

3.1 初級感覺傳入

癢是由不包被髓鞘的c纖維和較細(xì)的包被髓鞘的Aδ纖維介導(dǎo)傳入脊髓的.在人和靈長類動(dòng)物中，機(jī)械感覺不敏感的C纖維更傾向于介導(dǎo)組胺依賴性癢信號.相反地，機(jī)械敏感的多形C纖維介導(dǎo)發(fā)癢豆(cowhage)激活的癢通路[4].組胺和發(fā)癢豆激活不同的C纖維，而且這些神經(jīng)纖維不是特異的癢感受器，機(jī)械敏感的Aδ纖維對發(fā)癢豆比對組胺更敏感，但在猴子中有些也對組胺反應(yīng).C纖維和Aδ可能代表兩種不同特質(zhì)的癢，分別是緩慢燒灼和更快的刺痛的感覺.

基于其神經(jīng)化學(xué)成分，鼠科動(dòng)物的c纖維可分為肽能和非肽能兩種亞型.目前已經(jīng)有了進(jìn)一步的分類，肽能神經(jīng)元包括典型的SP和CGRP,而非肽能神經(jīng)元一般表達(dá)癢相關(guān)的P2X3受體和植物凝集素IB4.在脊髓背角和皮膚中，肽能和非肽能神經(jīng)元表現(xiàn)出不同的分布類型.非肽能神經(jīng)元一個(gè)表達(dá)MrgD的大的亞型主要投射在脊髓板層II內(nèi)層，而肽能神經(jīng)元投射在I和II外層.在皮膚里，表達(dá)MrgD的神經(jīng)元神經(jīng)分布于表皮的表層，顆粒層，肽能神經(jīng)元神經(jīng)分布在顆粒層內(nèi)部.癢可能被一類特別的肽能神經(jīng)元MrgA3和非肽能神經(jīng)元MrgD中的一個(gè)小的亞型來介導(dǎo).基因敲除CGRPα神經(jīng)元降低了70%的MrgA3的表達(dá)，減少了由皮下注射氯喹（MrgA3的激動(dòng)劑）和組胺導(dǎo)致的抓撓行為，這可能歸因于MrgA3神經(jīng)元的減少.MrgA3基因敲除減弱了小鼠對氯喹、BAM8-22和組胺的抓撓反應(yīng)而對痛覺沒影響.董欣中等發(fā)現(xiàn)非肽能神經(jīng)元參與癢覺，MrgD的激動(dòng)劑β-alanine引起人的癢和小鼠的抓撓，在MrgD敲除小鼠中抓撓反應(yīng)減少.敲除MrgA3和CGRPα均不影響β-alanine介導(dǎo)的抓撓行為，揭示了MrgD一個(gè)感覺神經(jīng)元的亞類參與β-alanine引起的癢[5].

癢感受器與傷害性感受器共享許多信號傳導(dǎo)分子.瞬時(shí)感受器陽離子電壓通道V1（Trpv1）和瞬時(shí)感受器陽離子電壓通道A1(TrpA1)分別介導(dǎo)由辣椒素和芥末油引起的燒灼樣痛，TRPV1敲除小鼠表現(xiàn)出組胺介導(dǎo)的抓撓行為的缺陷，TrpA1表達(dá)在Trpv1的一個(gè)子集，TrpA1敲除小鼠表現(xiàn)出對氯喹和BAM8-22抓撓反應(yīng)減少，且不是組胺依賴型.因此，組胺和非組胺型的癢通道通過不同的離子通道，分別是Trpv1和TrpA1.

3.2 脊髓神經(jīng)遞質(zhì)

3.2.1 胃泌素釋放肽（GRP）等

神經(jīng)遞質(zhì)參與脊髓或三叉神經(jīng)的癢傳導(dǎo)近來有所研究，GRP、SP和谷氨酸研究較多.在大鼠脊髓背角表層使用神經(jīng)毒素敲除NK-1（神經(jīng)激肽）受體表達(dá)神經(jīng)元減弱了5-HT引起的抓撓行為.選擇性的NK-1拮抗劑減少了氯喹引起的抓撓而對組胺引起的沒有影響.揭示了SP在非組胺型癢覺中的作用.神經(jīng)毒素敲除GRP受體表達(dá)神經(jīng)元在小鼠中減弱了由一系列不同致癢原引起的抓撓行為，但對痛相關(guān)行為沒影響.GRP受體與嗎啡受體1D廣泛共表達(dá)在脊髓表層，GRP受體拮抗劑消除了嗎啡誘導(dǎo)的抓撓.揭示了GRP受體在阿片誘導(dǎo)的癢中的作用.選擇性的GRP受體拮抗劑和部分敲除GRP受體都減少了氯喹引起的癢，對組胺引起的癢不起作用.表示GRP在非組胺型癢中的部分作用[6].脊髓GRP染色揭示大部分的GRP在脊髓局部合成.突觸傳入到那些對GRP有反應(yīng)的神經(jīng)元可以被α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體（AMPA）/紅藻酸鹽受體拮抗劑阻斷，表明初級傳入到GRP-反應(yīng)神經(jīng)元是谷氨酸類的.因此，SP、GRP和谷氨酸在癢的新療法方面都是好的標(biāo)靶物.

3.2.2 神經(jīng)肽利鈉多肽B(NPPB)

2013年，mishra和hoon等人有一個(gè)重要的新發(fā)現(xiàn).以前被認(rèn)為是心臟心肌細(xì)胞收縮時(shí)釋放的NPPB，現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)在一組小直徑感覺神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)，并且跟、Trpv1和MrgA3等有共表達(dá).NPPB敲除小鼠表現(xiàn)出對組胺、氯喹、ET-1、5-HT和48/80組分等多種致癢原抓撓反應(yīng)減少，而痛覺行為正常[7].而且囊內(nèi)注射NPPB可以誘導(dǎo)出抓撓行為.Npra(利尿鈉肽受體A)敲除小鼠表現(xiàn)出對組胺和NPPB導(dǎo)致的抓撓行為的減少.Npra主要在脊髓板層I表達(dá).綜上所述，這些數(shù)據(jù)顯示NPPB在癢傳導(dǎo)方面起重要作用.作者推測NPPB是由初級癢感受器釋放，激活二級表達(dá)Npra脊神經(jīng)，之后激活下行的GRPR表達(dá)脊神經(jīng)，并傳導(dǎo)癢信號到更高的處理中心.

3.2.3 神經(jīng)激肽和神經(jīng)調(diào)節(jié)肽

神經(jīng)激肽B速激多肽除sp外的一分子，最近研究顯示神經(jīng)激肽B對癢和痛的脊神經(jīng)傳導(dǎo)不起重要作用.神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B是哺乳動(dòng)物鈴蟾肽家族除GRP外的一種多肽，也是另一個(gè)可能的可能的癢傳導(dǎo)的神經(jīng)肽傳導(dǎo)物.囊內(nèi)給藥神經(jīng)調(diào)節(jié)肽B顯著減少抓撓，但非組胺依賴型，研究神經(jīng)激肽B是否參與非組胺型癢很有意義，此外神經(jīng)激肽B在熱痛中有重要作用.總的來說，痛和癢的神經(jīng)傳導(dǎo)通路似乎使用相同的神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體.

4 癢信號通路的敏化作用-慢性癢的形成

在慢性癢產(chǎn)生過程中，周圍和中央敏化起重要作用.慢性癢經(jīng)常伴隨持續(xù)的自發(fā)痛，超敏痛和異常性痛（觸摸引起疼痛）.這些狀況在人體可以通過皮膚內(nèi)注射辣椒素來實(shí)驗(yàn)性重現(xiàn).慢性癢包括自發(fā)癢，癢超敏和異常性癢.

4.1 周圍敏化

幾乎沒有關(guān)于慢性癢條件下初級傳入癢感受器是否敏化的研究.特應(yīng)性皮炎病人致癢原敏感的c纖維表現(xiàn)出高頻率的自發(fā)性放電.使用慢性癢的皮膚干燥模型，小鼠在皮下注射5-HT和SLIGRL后的位置表現(xiàn)出顯著的更強(qiáng)烈的抓撓，組胺注射無變化[8].與行為學(xué)結(jié)果一致，從皮膚干燥模型小鼠體內(nèi)取得DRG組織，對5-HT和SLIGRL反應(yīng)加強(qiáng)，組胺無變化.神經(jīng)生長因子（NGF）是可能的感覺敏化的中介物.NGF在皮膚干燥模型中表達(dá)量增加，可能跟癢感覺敏化有關(guān).

4.2 中樞敏化

為了研究是否慢性干燥皮膚癢敏化脊髓神經(jīng)，記錄脊髓背角表面神經(jīng)元接收干燥皮膚處理的后肢的信號傳入.跟對照相比，這些神經(jīng)元表現(xiàn)出增強(qiáng)的對SLIGRL的自發(fā)反應(yīng),組胺沒變化.然而，機(jī)械性刺激引起的反應(yīng)沒有增強(qiáng).表明對SLIGRL的增強(qiáng)反應(yīng)原因是干燥皮膚區(qū)域的癢感受器的周圍敏化.

可能性增強(qiáng)癢的中樞機(jī)制是長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）. TLR3的基因敲除小鼠表現(xiàn)出對組胺和其它致癢原顯著減少抓撓反應(yīng)，與損傷脊神經(jīng)LTP效果一致.表明TLR3在脊髓癢傳導(dǎo)神經(jīng)元的中樞敏化中的作用.而且，TLR3敲除小鼠干燥皮膚實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出幾乎沒有自發(fā)性抓撓行為，而對照組有大量抓撓行為.有趣的是，干燥皮膚處理過的野生型小鼠TLR3表達(dá)量在皮膚中增加了25倍，表明TLR3可能也參與干燥皮膚癢的周圍敏化.

異常癢是許多慢性癢病人常見并令人痛苦的癥狀.異常癢被認(rèn)為是被機(jī)械性受體傳入敏化的癢信號脊神經(jīng)所介導(dǎo).而目前并沒有證據(jù)支持.Akiyama等創(chuàng)造了一個(gè)新的異常癢模型，涉及到在C57BL/6小鼠側(cè)背部皮膚中非傷害性機(jī)械刺激.C57BL/6小鼠通常對輕微觸碰類機(jī)械刺激沒有反應(yīng)，然而，皮下注射組胺或其它致癢劑后，輕微觸碰注射部位皮膚周圍可以誘導(dǎo)出不連續(xù)的后肢抓撓反應(yīng).跟注射致癢劑后的抓撓反應(yīng)相比，觸摸引起的抓撓發(fā)展很慢，持續(xù)時(shí)間較長，一般30min后停止.觸摸引起的抓撓產(chǎn)生在組胺，5-HT, PAR-4激動(dòng)劑和BAM8-22處理后，SLIGRL和氯喹處理后沒有此反應(yīng).通過觀察干燥皮膚處理動(dòng)物的觸摸引起的抓撓反應(yīng)表明干燥皮膚跟異常癢有關(guān).

5 研究前景

癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此，近幾年受到越來越多的關(guān)注.目前對癢的研究主要集中在受體、離子通道、痛與癢通路關(guān)系方面，發(fā)現(xiàn)了很多很重要的遞質(zhì)，并對癢通路有了進(jìn)一步的認(rèn)識，這些為臨床上治療癢有很大幫助.在快速發(fā)展的癢機(jī)制研究領(lǐng)域，谷氨酸鹽、NPPB、SP和GRPR表達(dá)神經(jīng)元組成的確切癢神經(jīng)回路是如何作用的是目前重要的需要被解答的問題.目前對癢傳導(dǎo)通路，慢性癢的機(jī)制，癢覺與其它感覺如觸覺、溫度覺等的聯(lián)系，其它癢特異性受體等還需進(jìn)一步研究.

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2016-12-23

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目：PtgIr標(biāo)記的內(nèi)臟投射感覺神經(jīng)元的發(fā)育及其在內(nèi)臟痛形成中的作用研究（31371103）