亞臨床甲狀腺功能減退合并妊娠期糖尿病孕婦的妊娠結局分析

楊明芳 陳磊 趙璐 李貝 史峻梅 李悅

妊娠期甲狀腺功能異常最常見的為甲狀腺功能減退，發病率為1.5%～4.4%[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)指血清促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平超過正常參考值上限，而游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)水平在正常參考范圍內的情況，SCH可達妊娠合并甲狀腺功能減退者的90%以上[2]。妊娠期甲狀腺功能減退可增加死胎、流產、早產、先天畸形等的發生風險，對胎兒的智力發育也有一定的影響[3]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 指婦女妊娠前糖代謝正常, 妊娠期首次發生或發現的糖代謝異常。甲狀腺功能減退對機體的糖代謝和脂代謝等均有一定的影響[4]，因其影響GDM患者的糖代謝，使糖代謝異常，促進GDM的病程發展[5]。而GDM孕婦甲狀腺功能減退的發生率要高于血糖正常孕婦[6]。本文旨在研究GDM對SCH孕婦甲狀腺功能的影響，SCH對GDM孕婦妊娠結局的影響。

對象與方法

一、對象

選取2015年5月—2016年9月在北京市海淀區婦幼保健院產科住院分娩的GDM合并SCH者200例作為實驗組，同期診斷為GDM但不合并甲狀腺功能異常者200例作為GDM組，同期診斷為SCH但不合并血糖異常者200例作為SCH組。SCH由本院內科醫師診斷并治療，所有SCH孕婦經治療后在孕12周前TSH<2.5 mU/L。所有入組孕婦均為單胎初產婦，三組產婦年齡、分娩孕周、新生兒體重比較差異無統計學意義。

二、方法

1.GDM 診斷標準：依據2014年妊娠合并糖尿病診治指南[7]，對所有尚未被診斷為孕前糖尿病或GDM的孕婦，在妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test, OGTT)。75 g OGTT的正常值是指空腹、服葡萄糖后1 h、2 h 血糖值分別小于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一點血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。

因OGTT一般于妊娠24～28周進行，故本文將16～20周的甲狀腺功能簡稱為OGTT甲狀腺功能，將30～34周甲狀腺功能簡稱為OGTT后甲狀腺功能。

SCH是指孕婦TSH在早孕期在2.5～10 mU/L而FT4水平在正常范圍內[8]。

2.觀察指標：比較三組產婦的妊娠結局，即孕期是否應用胰島素、產后出血、胎兒窘迫、早產、宮腔感染、巨大兒、大于胎齡兒、小于胎齡兒、新生兒感染、新生兒臍血血氣PH值、16～20周(OGTT前)及30～34周(OGTT后)甲狀腺功能等指標。

3.某種疾病發生率的計算公式：某病的發生率=(一年內累積報告某病發病的人數÷該年內暴露該致病因素可能發病的平均人口數)×100%。

結 果

一、三組產婦產后出血、胎兒窘迫、早產、宮腔感染、合并妊娠期高血壓疾病等情況比較及實驗組和GDM組應用胰島素情況比較

三組產婦產后出血、胎兒窘迫的發生率比較，差異無統計學意義。實驗組早產及宮腔感染的發生率多于GDM組和SCH組，差異有統計學意義。實驗組合并妊娠期高血壓疾病發生率大于SCH組，組間差異有統計學意義；而實驗組與GDM組間差異無統計學意義。實驗組應用胰島素發生率多于GDM組，差異有統計學意義。見表1。

二、三組新生兒情況比較

三組新生兒感染、巨大兒、小于胎齡兒、臍血血氣pH值及臍血血氣pH值<7.2的比較，差異無統計學意義。實驗組及GDM組大于胎齡兒的發生率大于SCH組，差異均有統計學意義；實驗組和GDM組大于胎齡兒發生率比較，差異無統計學意義。見表2。

三、實驗組與SCH組OGTT前后甲狀腺功能比較：OGTT前(16～20周)，實驗組與SCH組TSH和FT4分別比較，差異無統計學意義；OGTT后(30～34周)，實驗組與SCH組TSH和FT4分別比較，差異無統計學意義。實驗組OGTT后TSH較OGTT前TSH升高，差異有統計學意義；SCH組OGTT后TSH較OGTT前TSH比較，差異無統計學意義。實驗組及SCH組，FT4同組OGTT前后比較，差異無統計學意義。見表3。

表1 三組產婦情況比較[例(%)]

注：分別與GDM組和SCH組比較，*P<0.05；與SCH組比較，#P<0.05

表2 三組產婦新生兒情況比較

注：與SCH組比較，#P<0.05

表3 實驗組與SCH組OGTT前后甲狀腺功能比較

注：與16～20周比較，*P<0.05

討 論

孕婦血糖異常和甲狀腺功能異常同為妊娠期內分泌疾病，兩者存在密切聯系[9]。康蘇婭等[2]報道，妊娠婦女中GDM發生率明顯高于甲狀腺功能正常的妊娠婦女，SCH會增加妊娠婦女流產、早產等不良妊娠結局的風險，SCH合并GDM者流產率、早產風險進一步增加。本研究發現，SCH合并GDM孕婦(實驗組)早產的比例多于單純GDM孕婦和單純SCH孕婦。GDM對子代的近期影響包括胎兒過度生長、早產、圍產兒死亡、肩難產和產傷、胎兒畸形等[10]。GDM和SCH都是早產的高危因素，故而SCH合并GDM孕婦早產的風險更多于單純一項疾病者。

Gierach等[11]對非孕期人群的研究表明，甲狀腺功能減退時發生的血糖升高與外周組織的胰島素抵抗有關。邵嘉申等[12]研究發現，合并SCH的GDM孕產婦，其胰島功能受損情況更為嚴重，使用胰島素的概率升高。本研究顯示，SCH合并GDM孕婦(實驗組)應用胰島素的比例明顯高于單純GDM孕婦。這提示SCH合并GDM孕婦胰島素抵抗更嚴重。雖然在巨大兒、大于胎齡兒及小于胎齡兒的發生率沒有統計學差異，但這更應歸功于孕期對血糖的控制及對甲狀腺激素的補充。

文獻報道，GDM孕婦伴隨出現胰島素抵抗，血糖代謝異常，而持續高血糖狀態會引起以糖基化終末產物為主要表現的糖毒性損傷，甲狀腺組織可能為受損靶器官之一[3]。張肇桂等[13]研究表明，GDM孕婦的SCH發生率高于血糖正常孕婦。在妊娠中晚期，孕婦體內拮抗胰島素樣物質增加，使孕婦對胰島素的敏感性隨孕周增加而下降。本研究比較了OGTT前后的TSH和FT4水平，發現合并GDM的SCH孕婦，OGTT后TSH明顯高于OGTT前。而不合并GDM的SCH孕婦，OGTT前后TSH變化不明顯。這進一步表明，GDM易加重SCH病情。因此，在臨床工作中，對于GDM合并SCH的孕婦，在孕中晚期，要注意胰島素抵抗對SCH病情的影響，酌情調整甲狀腺素治療劑量。

本研究結果顯示，GDM合并SCH孕婦，宮腔感染發生率高于單純GDM孕婦和單純SCH孕婦。感染是糖尿病主要的并發癥，與糖尿病有關的妊娠期感染包括產褥期感染。而SCH未見增加孕期感染機率的報道。而在與炎癥反應相關的C-反應蛋白(CRP)的研究中，文獻報道，妊娠期高敏CRP水平隨血糖水平升高而升高，兩者變化呈正相關[14]。而GDM的發生、發展與炎癥反應有關，炎癥因子CRP、纖溶酶原激活物抑制劑-1都與胰島素抵抗有關.可能參與GDM的發生和發展[15]。因此推測，SCH增加了GDM患者的胰島素抵抗，加重了GDM患者的炎癥反應，使宮腔感染發生率增加。但是，宮腔感染的發生主要還與分娩時的相關因素有關，因此，尚需更多研究來驗證上述推論。

GDM合并SCH的孕婦，應用胰島素比例更多，早產及宮腔感染的發生率更高，且TSH可能在孕中晚期增加。因此，臨床醫生對這類孕婦應積極處理。經醫學營養治療后血糖仍控制不滿意者，應積極應用胰島素治療。同時，與內分泌科醫生加強溝通，酌情增加甲狀腺素的治療劑量，以改善該類孕婦的妊娠結局。

1 Lazarus JH,Premawardhana LD.Screening for thyroid disease in pregnancy.J Clin Pathol,2005,58:449-452.

2 康蘇婭,汪云,伍理.妊娠期糖尿病孕婦甲狀腺功能及妊娠結局的研究.現代婦產科進展,2014,23:50-52.

3 賀譯平,賀同強,王艷霞,等.不同標準診斷的亞臨床甲狀腺功能減退癥及甲狀腺過氧化物酶抗體陽性對妊娠的影響.中華婦產科雜志,2014,49:824-828.

4 Karakosta P,Alegakis D,Georgiou V,et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes.J Clin Endocrinol Metab,2012,97:4464-4472.

5 周蘭芳,夏婷.妊娠期甲狀腺功能減退和妊娠期糖尿病的相關性研究.中國婦幼保健,2016,31:1822-1824.

6 Tirosh D,Benshalom-Tirosh N,Novack L,et al.Hypothyroidism and diabetes mellitus - a risky dual gestational endocrinopathy.Peer J,2013,1:52.

7 楊慧霞.妊娠合并糖尿病診治指南(2014).中華婦產科雜志,2014,49:561-569.

8 Stagnaro-green A，Abalovick M，Alexander E，et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum．Thyroid,2011,21:1081-1125.

9 Karakosta P,Alegakis D,Georgiou V,et al.Thyroid dysfunction and autoantibodies in early pregnancy are associated with increased risk of gestational diabetes and adverse birth outcomes.J Clin Endocrinol Metab,2012,97:4464-4472.

10 韓歡,應豪.妊娠期糖尿病對母兒影響.中國實用婦科與產科雜志,2013，29:244-246.

11 Gierach M,Gierach J,Junik R.Insulin resistance and thyroid disorders.Endokrynol Pol,2014,65:70-76.

12 邵嘉申,吳昊,徐先明.亞臨床甲狀腺功能減退與妊娠期糖尿病的相關性分析.現代婦產科進展,2015,24:435-437.

13 張肇桂,王云霞,劉萍.妊娠期糖尿病與妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退的相關性研究.山西醫藥雜志,2016,45:1858-1861.

14 Lowe LP,Metzger BE,Lowe WL Jr,et al.Inflammatory mediators and glucose in pregnancy:results from a subset of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study.J Clin Endocrinol Metab,2010,95:5427-5434.

15 嚴育宏,呂杰強,馮澤蛟,等.妊娠期糖尿病患者CRP、PAI-1與IR相關性的初步探討.中國優生與遺傳雜志,2010,3:39-41.