妊娠期肝內膽汁淤積癥的診治進展

李云端

【摘要】 妊娠期內肝膽汁淤積癥（ICP）是妊娠中期或晚期特發性肝臟疾病。臨床上常表現為皮膚瘙癢和黃疸，容易出現早產、死胎等并發癥，導致圍生兒羊水污染率和新生兒死亡率的升高。目前，ICP的發病機制尚不明確，且無有效的治療手段。本文從激素、遺傳、免疫、季節和環境因素歸納總結了ICP的發病機制，并闡述了ICP的診斷標準、輕度ICP和重度ICP治療方案。筆者就妊娠期肝內膽汁淤積癥的診治進展進行綜述，以引起婦產科醫生對ICP的重視，進一步加強防治，提高新生兒生存質量，降低圍產兒死亡率。

【關鍵詞】 妊娠期； 肝膽汁淤積癥； 診治

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.7.086 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）07-0158-02

妊娠期內肝膽汁淤積癥（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），又被稱為產科膽汁淤積癥（Obstetric cholestasis，OC）是一種發生于妊娠中、晚期的妊娠期特發的一種疾病，臨床癥狀主要表現為黃疸和皮膚瘙癢，常伴有肝臟酶、膽酸等異常[1-2]。易引起羊水胎糞污染、早產及死胎等不良后果，從而提高圍生期剖宮產率[3]。目前其發病機制尚未完全明確，治療主要是以緩解患者癥狀的經驗治療為主[4]。本文就ICP的可能病因、診斷和治療方法進行如下綜述，以提高對ICP的認識。

1 ICP病因和發病機制研究進展

ICP的發病因素涉及激素、遺傳、季節性與環境和免疫等，同時多胎妊娠、產婦年齡偏大及長期服用避孕藥等也會增加ICP的發病率。

1.1 激素因素

1.1.1 雌激素 ICP常發生于妊娠中晚期，而雌激素合成的高峰期也是妊娠中晚期[5]，且膽石癥及ICP在口服避孕藥和雙胎妊娠者中發病率較高[6]。以上表明，雌激素水平可能是ICP發生的誘因。目前，通過對動物模型研究表明，雌激素主要通過以下4點誘導ICP發生：（1）雌激素受體介導促進了肝細胞丙氨酸和低密度脂蛋白受體的合成，進而對膽汁代謝產生一定影響，最終發生膽汁淤積；（2）雌激素可抑制肝細胞Na+-牛黃膽酸共轉運體的表達，進而減少Na+依賴性膽汁酸攝取，同時可抑制孕酮X受體等反式因子和轉運體基因的表達，進而影響膽汁酸轉運，發生膽汁淤積；（3）雌激素可降低Na+-K+-ATP酶的活性，導致注入肝細胞的膽汁量減少，造成膽汁淤積。

1.1.2 孕激素 近些年，研究表明ICP的發生受孕激素的影響較明顯，孕激素主要通過硫酸化代謝產物抑制BSEP的功能，進而對膽汁酸的排泄產生不良影響，最終發生膽汁淤積[7]。

1.2 遺傳因素

ICP有家族性和復發性傾向，其妊娠時的復發率可達50%～60%，常在家族中的母女及姐妹間發病。研究表明，ICP的發生受多個基因影響。Savander等[8]對69例ICP患者進行分析，通過對比無家族史和有家族史的臨床癥狀，發現ICP患者中16%呈現家族性顯性遺傳特征。

1.3 季節性和環境因素

油菜和農藥污染物中的芥子酸、飲食中的微量元素的缺乏等均可能與ICP的發生相關。臨床研究發現，ICP患者血漿及血清硒濃度和谷胱甘肽過氧化物酶的活性均低于健康孕婦，但尚未發現兩者之間確切的因果關系。且夏季ICP的發病率低于冬季。

1.4 免疫因素

相關研究表明，ICP的發生與免疫功能的降低有關。ICP患者的T淋巴細胞群發生變化，CD4+/CD8+比值變大，且T淋巴細胞TH1和TH2型細胞因子偏向于TH1，淋巴細胞的轉化率顯著降低，外周血封閉抗體水平下降，粘附因子的表達增強，引起免疫識別、反應速度下降和免疫系統失衡，最終發生ICP[9]。

2 ICP的診斷

2.1 臨床表現

（1）ICP的臨床首發癥狀為妊娠瘙癢或無明顯瘙癢，可能原因為膽汁淤積，膽鹽沉積于皮膚內刺激感覺神經末梢所致。多數產婦在2 d內消失，極少數可持續到產后1周以上[10]。（2）少部分產婦存在黃疸，但癥狀輕，黃疸前后，患者常出現糞便顏色變淺、小便顏色加深。（3）肝臟無腫脹或輕度腫脹，且無壓痛。（4）出現食欲不振、脂肪泄等癥狀，無明顯嘔吐及厭油等癥狀。

2.2 病理組織學變化

ICP患者肝小葉中央區毛細膽管均存在不同程度擴張，且膽汁充滿于管腔，微絨毛出現變形及水腫，少量肝細胞出現點狀壞死。合體細胞結構增多、胎盤絨毛膽鹽沉積及絨毛水腫引起血管合體膜增厚和絨毛間腔狹窄，進而導致胎盤輸送、交換氧氣及營養的功能下降。

2.3 分度

ICP在臨床上分為輕度和重度，但尚無一個單一指標可用來預測。（1）輕度：以瘙癢為主要臨床癥狀，無其他明顯癥狀；CG 10.75～43.00 μmol/L，TBA 10～39 μmol/L， DB<6 μmol/L，

TB<21μmol/L，ALT<200 U/L，AST<200 U/L。（2）重度：嚴重的

皮膚瘙癢，并伴有其他不適癥狀；CG≥43 μmol/L，TBA≥40 μmol/L，

DB≥6μmol/L，TB≥21μmol/L，ALT≥200 U/L，

AST≥200 U/L[11]。

3 治療

臨床治療ICP存在兩組過激傾向：（1）確診為ICP后，出于對胎兒窘迫甚至死胎的擔憂，醫生常不管ICP病情輕重，均采用剖宮產終止妊娠；（2）確診為ICP后，盲目采用期待療法，以B超、臍血流檢測結果為依據，進行陰道試產，但一旦產婦出現縮宮，則會加重胎兒缺氧，導致新生兒窒息，甚至圍產兒死亡[12]。ICP產科處理是以改善妊娠結果為目的，因此，對ICP產婦要盡可能早的進行早期診斷及加強胎兒監護，先以藥物治療為主，同時以患者病情為依據，適時選擇終止妊娠。故在產前進行分度診斷的基礎上，制定合理的臨床治療方案，以避免處理的盲目性，顯得十分重要[13]。

3.1 輕型ICP

產婦病程在37周以內主要以門診治療為主，包括口服藥物和加強胎兒監護[14]。（1）定期監護，加強管理：囑咐產婦每天數胎動；進行1周1次的無應激試驗（NST）；復查肝膽酸和肝功能；在B超檢測下，進行臍動脈血流檢查和胎兒生物物理評分。（2）藥物治療：治療ICP的首選藥物為腺苷蛋氨酸，該藥物可對雌激素代謝產物進行滅火，進而提高酶的活性，增加膜的通透性，阻止因雌激素升高導致的膽汁淤積，對雌激素敏感者的肝臟具有顯著的保護作用，最終起到緩解病情惡化[15]。同時有研究表明，熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療ICP，可顯著緩解皮膚瘙癢、降低產婦血中轉氨酶及膽酸的濃度，同時降低早產率。具體療法如下：熊去氧膽酸250 mg，4次/d；S-腺苷蛋氨酸1000 mg，1次/d，口服。（3）終止妊娠：根據產婦病情，輕度ICP觀察至妊娠足月，在監護下可進行陰道試產。若超過預產期，尚未臨產者，可考慮人工誘發宮縮，同時進行縮宮素激惹試驗（OCT）。在第二產程中，切開會陰，避免陰道助產，若有異樣，需及時進行剖宮產，以結束分娩[16]。

3.2 重型ICP

膽紅素的升高對胎兒危害最大，其次為轉氨酶的升高，而肝膽酸的敏感性較高，但其影響較小[17]?；颊叽_診為重度ICP后，立即進行住院治療，同時密切監護，并于36周左右行剖宮產術終止妊娠。對于重度ICP產婦，一般遵循以下治療規則：（1）一般處理。延長產婦孕周的同時，需預防死胎發生，并權衡早產對新生兒的影響。需加強日常監護，行無應激試驗（NST）、檢查臍動脈血流、檢測胎動及宮縮、定期復查肝功能和肝膽酸[18]。（2）規范治療。褪黃和保肝是藥物治療的主要目標；終止妊娠前3 d，給予維生素K1肌注，因為ICP患者膽汁中的膽鹽分泌量較少，維生素K1吸收降低，導致肝臟合成的凝血因子減少，產婦產后出血增多；重度ICP入院時尚未足月，在34周前可給予地塞米松，以促進胎兒肺部發育，降低新生兒呼吸窘迫綜合征發生率。（3） 終止妊娠。重度ICP胎兒對宮縮引起的缺氧環境耐受能力較差，故為防發生意外，在抑制縮宮效果較差時，應及時終止妊娠[19]。相關研究表明，孕周達37周以后，出現胎兒窘迫、死胎、新生兒窒息及死胎率均顯著增加，且圍生兒預后無顯著改善，因此，若無宮縮且胎兒正常，在36周前后行剖宮產術[20]。

綜上所述，ICP是多種因素聯合導致的結果，病因復雜，尚無一個單獨病因可完全解釋其發病機理。雌激素水平在妊娠晚期升高，可能是由上述一種或多種因素引起膽汁分泌異常，導致敏感個體出現膽汁淤積。ICP的診斷和治療已建立相應的標準，但治療效果仍欠佳。ICP嚴重威脅胎兒生命安全，對ICP發病機理的深入研究，積極探討有效的治療方法，進一步發展和完善ICP的臨床藥物試驗，尋求更加安全有效的治療方法，以期為提高圍生兒生存率。

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（收稿日期：2016-11-08）