血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、25-羥維生素D、脂聯(lián)素檢測(cè)在2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷及病情評(píng)價(jià)中的價(jià)值

張冬艷,馬鴻雁,蘇軍燕,徐長(zhǎng)妍

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 1.眼科；2.腎病內(nèi)科；3.小兒腫瘤科；4.醫(yī)務(wù)部，吉林 長(zhǎng)春130021)

*通訊作者

血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、25-羥維生素D、脂聯(lián)素檢測(cè)在2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變?cè)\斷及病情評(píng)價(jià)中的價(jià)值

張冬艷1,馬鴻雁2,蘇軍燕3,徐長(zhǎng)妍4*

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 1.眼科；2.腎病內(nèi)科；3.小兒腫瘤科；4.醫(yī)務(wù)部，吉林 長(zhǎng)春130021)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病的重要致殘性并發(fā)癥之一，根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，DR已成為導(dǎo)致西方國(guó)家勞動(dòng)年齡人群視力喪失和全球成人不可逆性盲的主要原因[1]。DR的主要病變?yōu)橐暰W(wǎng)膜局部的微血管病變和神經(jīng)元功能損害，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，血管增生、炎癥損害、神經(jīng)損害等多種機(jī)制均在DR的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色[2]。雖然近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)DR的分子機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但迄今為止臨床上仍然缺乏對(duì)進(jìn)展性DR的有效治療方案，因此，針對(duì)DR進(jìn)行早期診斷和早期治療是控制DR病情、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。目前，臨床對(duì)于DR主要診斷方法包括檢眼鏡檢查法、視覺誘發(fā)電位檢測(cè)法、眼底熒光血管造影等，但這些診斷方法均難以單獨(dú)滿足DR的高危人群篩查、早期診斷和病情評(píng)價(jià)需要[4]，檢測(cè)和分析DR相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物水平用于相關(guān)診斷和治療已成為近年來的研究熱點(diǎn)，本研究針對(duì)血清結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、25-羥維生素D(25-OH-VitD)、脂聯(lián)素(APN)檢測(cè)在2 型糖尿病(T2DM)視網(wǎng)膜病變?cè)\斷及病情評(píng)價(jià)中的價(jià)值進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年7月至2016年7月在醫(yī)院就診且接受眼底攝片檢查的316例T2DM患者作為研究對(duì)象，納入患者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡均小于70歲，排除合并有重要器官功能不全、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、眼外傷及感染的患者，排除入組前半年內(nèi)發(fā)生過糖尿病急性并發(fā)癥或應(yīng)用維生素D制劑的患者。根據(jù)2000 年全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)制訂的DR診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)將納入患者分為無視網(wǎng)膜病變組(NDR組)、輕度和中度非增殖期視網(wǎng)膜病變組(DR1組)、增殖期和重度非增殖期視網(wǎng)膜病變組(DR2組)，在NDR組中，共納入175例患者，男性93例，女性82例，平均年齡(59.6±5.3)歲，在DR1組中，共納入96例患者，男性51例，女性45例，平均年齡(59.9±6.4)歲，在DR2組中，共納入45例患者，男性24例，女性21例，平均年齡(60.8±5.8)歲，3組患者在年齡、性別構(gòu)成等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有納入患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法

采集3組患者的清晨空腹外周靜脈血樣本，常溫下以3000 r/min的速度離心分離血清，應(yīng)用全血自動(dòng)生化儀對(duì)血清樣本中的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)水平進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用高效液相色譜法對(duì)血清樣本中的糖化血紅蛋白(HbAlc)水平進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清樣本中的25-OH-VitD水平進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)對(duì)血清樣本中的CTGF、APN水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)的形式表示，多組之間比較應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行處理，兩兩比較應(yīng)用最小顯著差法(LSD法)進(jìn)行處理，各觀察指標(biāo)與DR等級(jí)之間的相關(guān)性應(yīng)用Spearman 等級(jí)相關(guān)分析進(jìn)行處理，多因素分析采用非條件Logistic多元回歸分析，以上統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)水平的比較

3組患者TG、TC、HDL-C、LDL-C水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而其它指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，隨著視網(wǎng)膜病變的加劇，患者的PBG、HbAlc、CTGF水平逐漸上升，25-OH-VitD、APN水平逐漸下降，各組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 3組患者各項(xiàng)觀察指標(biāo)水平的比較

注：a：與NDR組比較，P<0.05；b：與DR1組比較，P<0.05

2.2 各項(xiàng)觀察指標(biāo)與DR病變程度的相關(guān)性分析

Spearman等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示，患者的HbAlc、CTGF水平與DR病變程度呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，而25-OH-VitD、APN水平與DR病變程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，見表2。

表2 各項(xiàng)觀察指標(biāo)與DR病變程度的相關(guān)性分析

2.3 影響DR病變程度的多相關(guān)因素分析

Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，患者的HbAlc、CTGF、25-OH-VitD、APN水平均與DR病變程度具有獨(dú)立相關(guān)性(P<0.05)，其中，HbAlc、CTGF是危險(xiǎn)因素，而25-OH-VitD、APN則是保護(hù)因素，見表3。

表3 影響DR病變程度的多相關(guān)因素分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，隨著DR的發(fā)生和進(jìn)展，患者的血清CTGF水平逐漸上升，25-OH-VitD、APN水平逐漸下降，這體現(xiàn)了這三種血清因子的異常表達(dá)可能參與了DR的發(fā)生和進(jìn)展過程。學(xué)術(shù)界的普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，DR的進(jìn)展機(jī)制主要是視網(wǎng)膜新生血管形成和纖維組織增生，導(dǎo)致反復(fù)玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，最終引發(fā)視功能損害。在此過程中，有多種細(xì)胞因子參與調(diào)控，特別是CTGF具有特殊的四模塊結(jié)構(gòu)，擁有多種細(xì)胞因子特異結(jié)合位點(diǎn)，可調(diào)控多種重要細(xì)胞因子通路的表達(dá)，可發(fā)揮促進(jìn)新生血管形成和纖維化的雙重作用，并且參與增生膜的形成，其調(diào)控機(jī)制主要包括對(duì)下游細(xì)胞因子基因表達(dá)的調(diào)控和與其他細(xì)胞因子或受體結(jié)合[5-6]。在近年來的臨床研究中，韓改玲[7]、王勁松[8]、衡欣等[9]的研究均證實(shí)了T2DM患者的血清CTGF水平與DR的發(fā)生和進(jìn)展具有密切的相關(guān)性。在邢玉微等[10]的研究中，研究者針對(duì)DR大鼠模型的視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達(dá)水平進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，在實(shí)驗(yàn)的第6、12周DR大鼠模型視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達(dá)水平明顯上升，而血栓通等藥物治療可下調(diào)CTGF mRNA的表達(dá)水平從而控制DR進(jìn)展。肖津安等[11]的研究結(jié)果顯示，針對(duì)早期DR大鼠模型給予玻璃體腔注射抑制血管生成藥能夠降低動(dòng)物模型房水中的CTGF水平。在曾京等[12]的研究報(bào)道中，研究者針對(duì)雙靶點(diǎn)干預(yù)對(duì)DR大鼠模型視網(wǎng)膜組織中CTGFmRNA表達(dá)水平的影響進(jìn)行了研究，同樣獲得了積極的治療效果[12]?？傊?，CTGF已經(jīng)被作為與DR進(jìn)展高度相關(guān)的重要標(biāo)志物應(yīng)用于臨床研究，并取得了較多的研究成果。

本研究結(jié)果顯示，與CTGF、HbAlc等危險(xiǎn)因素不同，25-OH-VitD、APN兩個(gè)血清指標(biāo)是降低DR發(fā)病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)因素。維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為VitD家族主要是參與機(jī)體的鈣磷代謝并在骨質(zhì)形成中發(fā)揮作用，但隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)維生素D還參與了炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、糖脂代謝等多種生理活動(dòng)，發(fā)揮著激素樣物質(zhì)的作用[13]。在近年來的研究中，程晨等[14]、韓改玲[15]、吳萍等[16]的研究均證實(shí)了隨著DR的發(fā)生和進(jìn)展，患者的血清25-OH-VitD會(huì)逐漸下降，其下降幅度與DR的病變程度具有相關(guān)性。在侯麗君等[17]的研究中，研究者還發(fā)現(xiàn)了中國(guó)漢族人群中存在維生素D受體基因Fok I多態(tài)性，而其中f等位基因頻率的差異可能是中國(guó)漢族糖尿病患者易于發(fā)生DR的遺傳性因素。李丹丹[18]的研究結(jié)果顯示，T2DM患者的腎素血管緊張素水平與其25-OH-VitD水平呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充活性VitD可降低并發(fā)DR的T2DM患者的腎素血管緊張素水平，從而降低其全身微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這一研究結(jié)果提示了VitD水平的變化可能通過腎素血管緊張素系統(tǒng)來對(duì)DR的發(fā)生和進(jìn)展發(fā)揮作用。APN是一種機(jī)體內(nèi)存在的脂肪細(xì)胞因子，近幾年的研究提示了APN可能在DR的發(fā)生和發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用[19]。黎丹鳳等[20]、王穎等[21]的研究均證實(shí)了外周血APN水平是T2DM患者并發(fā)DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而且APN水平減低的幅度與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。張媛等[22]針對(duì)血清高分子量APN、總APN及兩者比值與T2D患者并發(fā)DR關(guān)系的研究結(jié)果顯示，較低濃度的血清總APN和高分子量APN水平可能參與了非增殖性DR的發(fā)生，而總APN可能與DR病變的嚴(yán)重程度有關(guān)。藺濤[23]的研究證實(shí)，APN及其受體在DR小鼠視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜中均呈現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)，DR小鼠模型視網(wǎng)膜組織中APN及其受體表達(dá)水平均出現(xiàn)了顯著上升[23]。關(guān)于APN低表達(dá)在DR發(fā)生和進(jìn)展中的機(jī)制研究并不多，李曉紅等[24]的研究結(jié)果顯示，DR患者的APN水平與其胰島素抵抗指數(shù)具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，李園等[25]的研究則證實(shí)了DR患者的APN低表達(dá)可能與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1及細(xì)胞間粘附分子表達(dá)水平具有相關(guān)性。代艷等[26]針對(duì)DR大鼠模型的研究結(jié)果顯示，APN可下調(diào)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的一氧化氮合酶水平，通過減少一氧化氮在視網(wǎng)膜中的生成來減輕視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害。雖然相關(guān)研究取得了一定進(jìn)展，但APN降低DR發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制研究還有待于進(jìn)一步深入。

綜上所述，T2DM合并DR患者表現(xiàn)為血清CTGF水平的升高和25-OH-VitD、APN水平的降低，且這些血清因子的變化幅度與DR的病情嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，可作為DR早期診斷和病情評(píng)價(jià)的輔助指標(biāo)。

[1]陳 莉,陳 松.間充質(zhì)干細(xì)胞治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變研究進(jìn)展[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2016,34(7):667.

[2]楊馥銘,詹曉蓉,張 艾,等.玻璃體介質(zhì)在糖尿病視網(wǎng)膜病變中作用研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2016,45(8):165.

[3]張鳳俊,易敬林,李晶明,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].眼科新進(jìn)展,2016,36(6):584.

[4]王梅艷,李之忠.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的臨床診斷及治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)處方藥,2016,14(6):15.

[5]李若琳,陳 楠.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展[J].臨床眼科雜志,2015,23(6):573.

[6]梁曦達(dá),王 光,陳曉隆.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的調(diào)控機(jī)制及研究進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志,2016,16(4):673.

[7]韓改玲.2型糖尿病患者CTGF及25-羥維生素D與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2016,44(8):1064.

[8]王勁松.TGF-β1、CTGF在增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清中的表達(dá)及意義[J].臨床眼科雜志,2014,22(5):464.

[9]衡 欣,陳 悅.增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子水平的變化及意義[J].眼科新進(jìn)展,2013,33(4):363.

[10]邢玉微,楊 洋,柴雪姣.大鼠糖尿病視網(wǎng)膜病與結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的關(guān)聯(lián)及血栓通的干預(yù)作用[J].國(guó)際眼科雜志,2015,15(12):2060.

[11]肖津安,白清玉,謝安明.早期糖尿病視網(wǎng)膜病變模型大鼠玻璃體腔注射安維汀后房水細(xì)胞因子變化[J].中國(guó)組織工程研究,2015,19(18):2933.

[12]曾 京,胡博杰,張 琰,等.雙靶點(diǎn)干預(yù)對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子基因表達(dá)的影響[J].中華眼底病雜志,2013,20(1):40.

[13]龔莉華,張愛華,周黎紋.血清維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的相關(guān)性研究[J].眼科,2016,25(4):270.

[14]程 晨,周 玲,毛 紅,等.25-羥基維生素D水平與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性[J].中國(guó)生化藥物雜志,2016,36(4):54.

[15]韓改玲.25-羥維生素D、甲狀旁腺激素與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[J].中國(guó)藥業(yè),2016,25(13):92.

[16]吳 萍,殷 峻,劉 芳,等.低25羥維生素D水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性分析[J].中國(guó)糖尿病雜志,2014,22(3):220.

[17]侯麗君,黃東輝,韓靜靜.維生素D受體基因FokI多態(tài)性與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,36(5):490.

[18]李丹丹.活性維生素D對(duì)并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變2型糖尿病患者的腎素血管緊張素水平的影響[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2015,26(9):1076.

[19]韓麗媛,俞 梅,華啟航,等.糖尿病性視網(wǎng)膜病變與脂聯(lián)素的研究進(jìn)展[J].寧波大學(xué)學(xué)報(bào)(理工版),2014,27(2):113.

[20]黎丹鳳,張進(jìn)安,劉 軍.2型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變和脂聯(lián)素的相關(guān)性分析[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2016,43(4):453.

[21]王 穎,佟俊旺,魏劍芬,等.糖尿病患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變不同分期的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2015,25(12):73.

[22]張 媛,畢宏生,潘華偉,等.2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清總脂聯(lián)素和高分子量脂聯(lián)素水平研究[J].國(guó)際眼科雜志,2016,16(3):403.

[23]藺 濤,何 峰,雷 博.脂聯(lián)素及其受體在正常和I型糖尿病小鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2012,32(11):1543.

[24]李曉紅,馬小莉,王 瑤.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與胰島素抵抗關(guān)系的探討[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2016,10(14):2201.

[25]李 園,劉 晶,李凌飛,等.糖尿病視網(wǎng)膜病變大鼠脂聯(lián)素水平與TGF-β1及細(xì)胞間粘附分子的關(guān)系[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2015,9(7):260.

[26]代 艷,王曉莉,陳小虎,等.脂聯(lián)素調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜一氧化氮合酶的表達(dá)及意義[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志,2012,30(12):1086.

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