白色念珠菌生物膜耐藥機(jī)制研究

甘泉涌

摘 要 本文綜述了白色念珠菌生物膜耐藥機(jī)制研究。

關(guān)鍵詞 白色念珠菌 耐藥機(jī)制

中圖分類號(hào)：R379.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

白色念珠菌 （Candida albicans），又稱白色假絲酵母菌，是一種存在于人體皮膚和粘膜表面常見的條件致病性真菌，屬酵母科念珠菌屬。該菌為菌絲型和酵母型的兩相性真菌，通常為二倍體生物，主要以出芽方式進(jìn)行無(wú)性生殖。白色念珠菌的基因組具有非常強(qiáng)的柔性，標(biāo)準(zhǔn)株SC5314的單倍體有8條染色體，基因組大小16Mb， 其中第1-7條大小恒定，第8條R染色體具多態(tài)性。白色念珠菌有21個(gè)與細(xì)胞壁完整性維持、細(xì)胞粘附、侵襲和營(yíng)養(yǎng)代謝等功能相關(guān)的基因，編碼該菌的重要毒力因子。

臨床上常用于抗念珠菌病的藥物有：麥角甾醇合成途徑的三唑類藥物；真菌細(xì)胞膜上麥角甾醇的多烯類藥物； 抑制真菌核酸合成的5-氟胞嘧啶與灰黃霉素；以及抑制 -（1，3）-葡聚糖合成酶的棘白霉素類；以及上述藥物與其它非抗真菌類藥物的聯(lián)合使用（如氟康唑和環(huán)孢菌素A）。但由于臨床上侵襲性白色念珠菌的感染逐年上升和新的耐藥菌株不斷出現(xiàn)。

由于大量廣譜抗生素的濫用，臨床上檢出包括氟康唑在內(nèi)的耐藥性念珠菌頻率逐年上升。目前已有大量的研究對(duì)白色念珠菌耐藥性的機(jī)制進(jìn)行了較為細(xì)致的研究，有以下方面：

（1）藥物靶酶基因突變或過(guò)表達(dá)；

（2）藥物外排泵編碼基因的過(guò)度表達(dá)；

（3）真菌細(xì)胞膜通透性改變導(dǎo)致藥物難以進(jìn)入胞內(nèi)，引發(fā)耐藥性的產(chǎn)生；

（4）鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性上調(diào)；

（5）生物被膜的形成導(dǎo)致藥物滲透困難和耐藥相關(guān)基因表達(dá)增高?？梢娨种瓢咨钪榫锬ば纬墒桥R床抗該菌感染的關(guān)鍵。

生物膜是微生物不可逆地在無(wú)活力物體或活組織表面形成的一個(gè)由自身產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)包裹微生物聚集群體，是不同于分散浮游狀態(tài)細(xì)胞的獨(dú)特的微生物生存方式，使得微生物能在惡劣的環(huán)境中得以生存。臨床上念珠菌生物被膜是指細(xì)胞外基質(zhì)包裹下的孢子、菌絲體及多糖蛋白形成的復(fù)合物，表現(xiàn)為在人工器官或?qū)Ч艿榷栊圆牧匣蛏锉砻嫘纬傻哪钗铮ㄉ锬ぃＤ钪榫坏┬纬缮锬ぃ瑢?duì)所包裹的細(xì)胞形成一種保護(hù)，使其對(duì)臨床上所用的抗真菌藥物高度耐受，產(chǎn)生耐受包括兩性霉素B和氟康唑等多重耐藥真菌，它們?cè)谕Ｖ褂盟幒?，重新開始增殖分裂，導(dǎo)致患者的復(fù)發(fā)感染，極大的增加了臨床上白色念珠菌感染的治療難度。

目前有關(guān)白色念珠菌生物被膜的耐藥機(jī)制可能包括以下方面：

（1）生物被膜外的基質(zhì)所形成的機(jī)械屏障，被膜中大量的胞外基質(zhì)以及菌群之間的狹小空間， 成為阻礙抗生素穿透生物被膜的一道屏障，因而抗生素不能充分滲透到被膜中每個(gè)細(xì)胞，形成有效的殺菌濃度。

（2）外排泵的活性增加，生物膜可能通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗真菌藥物的外排來(lái)降低胞內(nèi)藥物的濃度，此機(jī)制主要是通過(guò)耐藥基因與多藥耐藥蛋白基因調(diào)控。

（3）生物膜內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)減慢。通常情況下，藥物的療效與細(xì)胞的生長(zhǎng)力密切相關(guān)，生長(zhǎng)旺盛的細(xì)胞對(duì)抗真菌藥物的吸收更強(qiáng)。而生長(zhǎng)在生物膜內(nèi)的細(xì)胞由于得不到充足的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，生長(zhǎng)緩慢，代謝能力降低，藥物吸收少，從而導(dǎo)致藥物的耐藥性增加。

（4）細(xì)胞膜表面甾醇代謝的異常， 唑類藥物能夠與C-14去甲基化酶結(jié)合，阻礙麥角甾醇的合成，是細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，從而影響白色念珠菌的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，在成熟時(shí)期的生物膜其麥角甾醇的含量降低了50%，而且，成熟期的生物膜其耐藥性大大增加。因此，細(xì)胞膜表面甾醇代謝的異常有可能與生物膜的耐藥有關(guān)。

（5）壓力應(yīng)答，在宿主微環(huán)境及其他環(huán)境條件下，真菌細(xì)胞需要面臨多種環(huán)境壓力，這些環(huán)境壓力主要包括氧化脅迫、抗真菌藥物、酸性或堿性pH、細(xì)胞壁損傷、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏、高滲、重金屬離子等為了能在各種環(huán)境壓力條件下存活并生長(zhǎng)，真菌細(xì)胞形成了一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，以對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力進(jìn)行應(yīng)答，介導(dǎo)細(xì)胞的存活，這種壓力應(yīng)答與真菌耐藥性及其他抗逆能力緊密相關(guān)。

（6）群體感應(yīng)：越來(lái)越多的研究表明，細(xì)菌的群體感應(yīng)與真菌的致病性、生物膜形成及菌相轉(zhuǎn)換等密切相關(guān)，但對(duì)于QS在白色念珠菌耐藥中的作用與機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

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