關注2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝臟結局

余紅艷，邸阜生

關注2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝臟結局

余紅艷，邸阜生

非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病；肝纖維化；肝硬化

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為代謝綜合征的組分常相伴存在，NAFLD影響糖尿病患者血糖控制難以達標，進而促進慢性并發癥的發生。同時，2型糖尿病促使NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、甚至肝細胞癌發展，增加肝臟相關死亡率。就診內分泌科的2型糖尿病和脂肪肝患者更需要早期識別及干預，以防止出現肝臟的不良結局。

1 2型糖尿病與非酒精性脂肪性肝病的關系

胰島素抵抗是NAFLD和2型糖尿病的“共同土壤”，因此越來越多的證據顯示NAFLD與2型糖尿病是一種相互作用、相互影響的關系。隨著社會生產力的發展，NAFLD和T2DM患病率呈逐年上升趨勢，我國成人糖尿病患病率達9.7%，NAFLD患病率為15%～30%，而T2DM人群中NAFLD患病率高達60%～80%[1]，NAFLD患者T2DM發病率為11.1%，空腹血糖受損發生率為21.3%[2]。

賈國瑜等[3]研究發現，低經濟收入的T2DM患者NAFLD發病率（38.13%）明顯高于高經濟收入者（17.39%），相對危險度（RR值）為2.19，提示經濟收入可能是T2DM患者發生NAFLD的重要社會學病因。進一步分析發現T2DM合并NAFLD患者的社會經濟地位與肥胖、胰島素抵抗、血脂紊亂、低度炎癥的病理狀態相關。張林彬等[4]用質子磁共振波普測定肝臟脂肪含量，發現2型糖尿病患者肝臟脂肪含量與糖尿病病程呈負相關。以肝纖維化評分（NFS））為診斷標準，即以NFS＜-1.455排除進展性肝纖維化，NFS＞0.676診斷為進展性肝纖維化，在NAFLD合并新診斷的2型糖尿病患者中，NFS＜-1.455人數較多，說明進展性肝纖維化發生比例較低。在NAFLD合并已診斷的2型糖尿病患者中，NFS＞0.676人數較多，說明進展性肝纖維化發生比例較高。隨著糖尿病病程的延長，肝臟脂肪含量減少，肝纖維化程度加重，NAFLD向進展性肝纖維化進展，預示肝臟向不良結局發展。故在肝臟不良結局的發展進程中，T2DM是NAFLD發病的獨立危險因素。

2 2型糖尿病加速脂肪肝的不良結局

非酒精性脂肪性肝病包括預后不同層次的病理診斷：即非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化（fibrosis）、肝硬化（cirrosis）和肝細胞癌（HCC）[5，6]。目前，肝穿刺活組織病理學檢查仍是判斷NAFLD預后的金標準。NAFL的預后較好，通過積極干預其是可逆的，10%～20% NAFLD進展為NASH，而NASH患者預后不容樂觀，26%～37%NASH進展為肝纖維化，9%NASH進展為肝硬化，2.8%NASH進一步發展為肝細胞癌[7，8]。Leite NC[9]在經肝活檢證實的2型糖尿病患者中，NASH、進展性肝纖維化發生率分別為63%～78%和22%～34%，足以提示應該廣泛關注2型糖尿病患者的肝臟結局。因肝穿刺檢查為有創性檢查且技術要求高，限制了T2DM患者NAFLD預后研究，國內尚缺乏相關研究資料。T2DM促使NAFLD向NASH、肝纖維化、甚至肝癌進展，增加肝臟相關死亡率[10]。

目前，2型糖尿病促進NAFLD不良預后結局的機制尚未完全闡明，“二次打擊及多次打擊”學說解釋如下：首次打擊是胰島素抵抗，使胰島素抑制脂解作用減弱，機體游離脂肪酸進入肝臟，導致肝臟脂肪沉積，肝細胞脂肪變性；二次打擊是肝內脂質沉積等導致氧化應激和脂質過氧化反應增強，引起線粒體解偶聯蛋白、細胞因子及Fas配體的活化，導致脂肪變性肝細胞發生炎性反應和壞死，發展成NASH；NASH患者肝臟鐵過載加重氧化應激及脂質過氧化，形成更嚴重的氧化應激和炎癥，對肝臟進行三次打擊，肝細胞損害更為嚴重，促進肝細胞壞死及肝纖維化發生[11]。近年來，強調環境因素影響脂肪肝的發生發展。生活方式因素（營養過剩、缺乏體育鍛煉、體質量增加）可以通過表觀遺傳學機制影響NAFLD進展[12]，為NAFLD的病理發生機制提供了新的視角。環境改變表觀遺傳學調節基因表達，主要有以下三種形式[13]:（1）DNA甲基化；（2）組蛋白尾端修飾；（3）通過小RNA（如microRNAs）特異性綁定來調節RNA加工、穩定性及翻譯。表觀遺傳學修飾影響肝臟脂代謝、胰島素抵抗、線粒體功能紊亂、內質網應激、氧化應激等，這些改變均影響NAFLD發生與發展[14]。

3 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病診斷步驟

綜合文獻內容，將T2DM合并NAFLD的診斷步驟歸納如下：

3.1 確定2型糖尿病和代謝綜合征2型糖尿病診斷依據1999年WHO診斷標準（糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT 2小時血糖≥11.1 mmol/L）。代謝綜合征診斷依據2016年中華醫學會糖尿病學分會制定的代謝綜合征診斷標準，具備以下的三項或更多者：（1）中心性肥胖和（或）腹型肥胖:腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm；（2）高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L及（或）已確診糖尿病并治療者；（3）高血壓：血壓≥130/85 mmHg及（或）已確診為高血壓并治療者；（4）空腹TG≥1.70 mmol/L；（5）空腹HDL-C＜l.0 mmol/L）。確定代謝綜合征中存在脂肪肝組份。脂肪肝診斷應用肝臟超聲診斷，特別是肝臟超聲脂肪定量：通過測定肝腎回聲比值和肝臟回聲衰減系數，利用3D腹部標準化模塊對超聲定量參數進行標準化計算肝臟脂肪含量，該定量方法診斷脂肪肝的靈敏度為82.6%，特異度為100%[14]。腹部CT、肝臟脂肪MRS或肝臟組織病理學檢查可以起到相應診斷作用[15]。

3.2 篩查可疑NASH及肝纖維化患者檢測肝功能，特別應關注谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平變化，同時檢測Fibroscan或Fibrotouch，以得到肝臟損傷及肝纖維化的疾病信息。排除其他引起肝脂肪變及血清酶升高的疾病。除外全身疾病引起的繼發性脂肪性肝病：全胃腸外營養、甲狀腺功能減退癥、炎癥性腸病、垂體前葉功能減退、庫欣綜合征、原發性血色病等可導致肝脂肪變的特殊疾病。除外各型病毒性肝炎、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肝豆狀核變性、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、乳糜瀉、藥物性肝損傷等，進行肝炎病毒篩查、自身抗體檢測等協助除外。

3.3 進一步尋找支持診斷NASH及肝纖維化的證據非酒精性脂肪性肝炎：血清細胞角蛋白18片段（cokeratin-18 fragments，CK-18）水平可代表肝細胞凋亡水平，CK-18＞395.0 U/L對NASH診斷的敏感性和特異性分別為85.7%和99.9%，其AUROC為0.93[16]。另有研究表明，“NASH評分”有助于判斷NASH的有無，其核心內涵為鐵蛋白和代謝綜合征指標，經驗公式中的“P”＜35%，其排除NASH敏感性為98%，陰性預測值為85%，“P”＞79%診斷為NASH的特異性為85%，陽性預測值為91%[17]。肝活檢組織病理學檢查是區分NAFL與NASH唯一可靠的方法，診斷NASH需同時存在肝細胞脂肪變性、氣球樣變和點灶壞死。肝纖維化：NAFLD纖維化評分（NFS）有助于判斷NAFLD患者進展性肝纖維化的有無。NFS＜-1.455排除進展性肝纖維化的敏感性為90%，特異性為60%。NFS＞0.676診斷進展性纖維化的敏感性為67%，特異性為97%。NFS評分預測進展性肝纖維化的AUROC為0.85[18]。FibroTest可用于肝纖維化診斷，FibroTest＜0.3診斷的敏感性和特異性分別為92%和97%，對進展期肝纖維化診斷的AUROC為0.88[19]。NFS和FibroTest能夠預測整體死亡率和肝臟相關病死率，可以區分進展期纖維化（≥F3）與非進展期肝纖維化，但不能區分早期肝纖維化（F1～F2）與非肝纖維化。肝活檢組織病理學檢查見肝內纖維化是診斷肝纖維化的金標準。

3.4 預后評估肝臟病理學檢查為2型糖尿病合并NAFLD患者的預后評估提供了可靠的證據。2016年EASL/EASD/EASO聯合制定的《非酒精性脂肪性肝病臨床實踐指南》建議應用肝脂肪變性、炎癥、纖維化評分（SAF）代替NAS評分進行預后評估。SAF積分通過對肝臟損傷以及肝纖維化進行綜合打分評估，更好地評估脂肪肝患者的預后情況。SAF評分：依據肝脂肪變性（steatosis，S）分為S0～S3，S0：肝細胞脂肪變＜5%；S1：肝細胞脂肪變5%～33%；S2：肝細胞脂肪變34%～66%；S3：肝細胞脂肪變＞66%。依據氣球樣變和點灶壞死程度將肝病活動性（active，A）分為A0～A4，氣球樣變（可見1分，常見2分），點灶壞死（≤2個1分，＞2個2分）。依據肝纖維化（fibrosis，F）程度分為F0～F4，F0：無肝纖維化；F1：匯管區纖維化；F2：匯管區纖維化伴纖維間隔形成；F3：纖維間隔和小葉結構紊亂，無肝硬化；F4：肝硬化。

綜上所述，2型糖尿病合并NAFLD患者其預后可分為三種情況，1，NAFL患者：肝臟脂肪含量升高，Fibrotouch肝硬度＜7.3 KPA，NFS＜-1.455、NASH評分中P＜35%；2，NASH患者:肝臟脂肪含量升高，NFS＜0.675，NASH評分中P＞79%、肝活檢可見氣球樣變、點灶壞死，SAF評分時A積分越高病變程度越重;3，肝纖維化患者：肝臟脂肪含量升高，NFS＞0.675，Fibrotouch肝硬度＞9.8KPA，肝活檢可見纖維化，SAF評分時F積分越高纖維化程度越重。上述三種情況預后不同，防治NAFLD的目標是預防或逆轉肝細胞損傷及肝纖維化，減少發展至肝硬化或HCC的風險。

4 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病治療

2型糖尿病合并NAFLD的治療應該分階段分層次進行。針對NAFL，應側重于生活方式的干預，改善胰島素抵抗；針對NASH，應側重于保肝抗炎；對肝纖維化，應防止肝臟纖維化進一步發展，2型糖尿病治療的重點是應用二甲雙胍、鹽酸比格列酮及利拉魯肽；二甲雙胍能改善胰島素抵抗，但不能夠改善NASH及肝纖維化；鹽酸比格列酮及利拉魯肽有一定證據提示其能改善NASH及纖維化。

4.1 生活方式干預研究發現限制能量攝入能夠有效地減少肝臟脂肪含量和血清酶水平[20]，運動可以減輕NAFLD患者肝脂肪變性并改善血清酶水平，這一作用不依賴于減重[21]。古巴的一項大型研究在293例組織學證實的NASH人群，經52周生活方式的干預和減重后，肝內組織學特征明顯改善，體質量減輕＞10%，NAS評分下降，90%NASH緩解，45%纖維化逆轉[22]。因此，T2DM合并NAFLD患者均應接受生活方式的干預治療。

4.2 降血糖兼顧肝臟損傷治療T2DM合并NAFLD患者胰島素抵抗明顯，在此期間應用胰島素增敏劑治療非常重要。研究證實，二甲雙胍能夠改善血清酶水平，但其對NASH及肝組織纖維化改變的作用尚未得到證實[23]。噻唑烷二酮（吡格列酮）能夠改善脂肪變性、炎癥狀態及在一定程度上延緩肝纖維化進展[23]。有研究證實利拉魯肽（GLP-1）受體激動劑能夠逆轉NAFLD患者肝臟脂肪變性及緩解肝臟炎癥狀態，減輕肝纖維化[24]。

4.3 護肝抗炎治療NASH患者肝臟存在慢性炎癥，肝臟損傷明顯，護肝藥物可以減輕甚至逆轉肝臟炎癥、壞死及肝纖維化。有證據表明維生素E及多烯磷脂酰膽堿可在一定程度上發揮上述作用。根據NASH患者病情，還可給予水飛薊素、熊去氧膽酸和護肝抗炎藥物。

4.4 抗肝纖維化治療中草藥抗纖維化治療似乎有一定的前景，以活血化瘀藥物為主，國內此類藥物正在研制中。奧貝膽酸是一種法尼醇X受體激動劑，FDA已授予其治療非酒精性脂肪性肝炎突破性療法認定，研究表明奧貝膽酸可以明顯改善NASH患者肝臟脂肪變性、小葉炎癥及肝纖維化[25]。

綜上所述，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝臟不良結局及肝病相關死亡率增加亟需引起高度重視，早期診斷及治療可以延緩不良結局的進展。目前，2型糖尿病患者促進非酒精性脂肪性肝病不良結局的機制尚未完全闡明，值得深入研究。

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（收稿：2017-03-06）

（本文編輯：陳從新）

Endocrinologists should pay attention to the outcome of liver diseases in patients with diabetes and non-alcoholic fatty liver diseases

Yu Hongyan,Di Fusheng.Third Central Hospital,Institute of Hepatobiliary Disease,Key Laboratory of Artifical Cells,Artifical Cell Engineering,Technology Research Center of Public Health Ministry，Tianjin 300170，China

Non-alcoholic fatty liver diseases;Non-alcoholic steatohepatitis;Diabetes;Fibrosis;Cirrhosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.004

300170天津市第三中心醫院內分泌科/天津市肝膽研究所/天津市人工細胞重點實驗室/衛生部人工細胞工程技術研究中心

邸阜生，E-mail:difusheng@vip.163.com