炎癥小體與非酒精性脂肪性肝炎

賈艷紅綜述，李相遷，趙彩彥審校

炎癥小體與非酒精性脂肪性肝炎

賈艷紅綜述，李相遷，趙彩彥審校

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的發病機制除了“二次打擊”學說外，還涉及多種炎癥小體及其下游信號通路的參與。炎癥小體為多蛋白復合體，作為模式識別受體，識別內源性及外源性危險信號，誘發炎癥級聯反應，加劇肝臟損傷。核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）炎癥小體、NALP6炎癥小體和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎癥小體信號通路與NASH發生關系密切。

非酒精性脂肪性肝炎；核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3；核苷酸結合寡聚化結構域樣受體6；黑色素瘤缺乏因子2

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是指除外酒精和其它明確肝損傷因素所致的肝臟炎癥及纖維化，以肝細胞脂肪變性、小葉內炎癥、肝細胞氣球樣變性、點灶樣壞死及纖維化為主要病理特點的代謝相關疾病綜合癥。伴隨肝臟疾病譜變遷，NASH已成為慢性肝病的重要病因。盡管“二次打擊”學說為NASH的主要致病機制，但其具體分子機制仍不完全明確。目前，越來越多的研究證實，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）、NALP6和黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎癥小體信號通路與NASH相關。本文就上述炎癥小體信號通路與NASH的關系作一綜述。旨為NASH的臨床治療提供新思路。

1 炎癥小體概述

炎癥小體是受體蛋白與凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis associated speck like protein containing a CARD，ASC）及半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶1（caspase-1）共同組成的多蛋白復合體。根據其受體蛋白的不同，可分為兩大家族，即：NOD樣受體家族和HIN200家族。NOD樣受體是固有免疫中重要的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）之一。其家族包括NALP1，NALP2，NALP3，NALP6，NLRC及NALP12。HIN200家族包括AIM2（absent in melanoma 2）及IFI16。研究發現，各炎癥小體均可作為模式識別受體，通過識別不同的內源性危險信號-損傷相關模式分子（danger-associated molecular patterns，DAMPs）及外源性危險信號-病原相關模式分子（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（caspase-1），刺激白細胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）、白介素-18（interleukin-18，IL-18）成熟分泌，激活機體的炎癥反應及免疫應答[1，2]。

2 炎癥小體的結構

NALP3炎癥小體由NALP3受體蛋白、ASC及pro-caspase-1組成。NALP6炎癥小體的結構與NALP3炎癥小體相似，由NALP6受體蛋白、ASC、pro-caspase-1組成。其中，NALP3/6受體蛋白均由C端富含亮氨酸的重復序列（LRR domains）、中央NOD結構域（NACHT domain）、N末端熱蛋白PYD（pyrin domain）效應結構域3部分組成。LRR結構域主要在受體的識別過程中發揮作用；NOD結構域主要介導自身寡聚化及dNTPase的活化；PYD效應結構域與ASC上的PYD結構域相互作用，促進pro-caspase-1的募集及活化。AIM2炎癥小體由AIM2受體蛋白、ASC及pro-caspase-1組成，AIM2受體蛋白由N端PYD結構域及C端-HIN200結構域組成[3]。

3 炎癥小體的活化機制

3.1 NALP3炎癥小體的活化機制NALP3炎癥小體的活化機制復雜，目前的研究發現：其活化主要涉及兩類模式識別受體，即Toll樣受體（Toll-like Receptors，TLRs）和NALP3。第一信號致力于前IL-1β的激活，由TLRs介導。TLRs是固有免疫中重要的模式識別受體。其胞外富含亮氨酸重復域，胞內存在Toll樣或白細胞介素-1樣結構域（IL-1家族成員作為表面受體，與TLRs結合）。通過識別細胞PAMPs及DAMPs，活化核轉錄因子B(nuclear factor kappa B，NF-kB)及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPKs)，上調NALP3炎癥小體表達，同時促進前體IL-1β及IL-18的成熟[4]。TLRs作為活化NALP3炎癥小體的第一信號，是肝臟炎癥應答的重要決定因素。研究證實，參與NASH發病的TLRs主要為TLR2、TLR4及TLR9[5～7]。TLR2主要識別革蘭陰性菌細胞壁成分：肽聚糖、磷壁酸，其與NASH的關系具有雙向性，此雙向性可能與飲食及小鼠腸道微生物種系有關。TLR4是LPS特異性受體，TLR9是細菌未甲基化的CPG DNA及病毒DNA的受體。當腸道菌群失調，細菌異位至肝臟，LPS及未甲基化CPG DNA增多，分別與TLR4、TLR9結合，激活NALP3炎癥小體及其下游促炎因子，加重肝細胞炎癥及損傷[8，9]。第二信號致力于NALP3炎癥小體的活化，由NALP3主導，涉及3條信號通路模型：1.鉀外流模型。通過嘌呤型P2X7（腺嘌呤核苷酸離子通道型受體7）感知胞外高濃度ATP，激活相關離子通道，鉀離子外流，并通過募集半通道蛋白Pannexin-1，激活NALP3[10]；2.活性氧模型，細胞死亡、細胞應激使DAMPs、PAMPs、ATP、顆粒及晶體增加，刺激ROS的生成增加，ROS誘導可硫氧還蛋白結合蛋白從硫氧化還原蛋白上分離，激活NALP3[11]；3.巨噬細胞溶酶體模型。（二氧化硅、石棉、淀粉樣蛋白、膽固醇）晶體或者微粒作為NALP3激動劑，被溶酶體吞噬，致使溶酶體損傷及細胞膜穩定性下降，溶酶體破裂，溶酶體蛋白酶外漏，特別是組織蛋白酶B及組織蛋白酶L，增加NALP3炎癥小體的活化及釋放[12]。

3.2 NALP6炎性小體的活化機制NALP6炎癥小體作為NLRs炎癥小體家族新成員。已被證實，通過介導炎癥信號通路，參與感染、自發性炎癥及腫瘤的發生發展，其主要表達于粒細胞、樹突細胞、CD4+、CD8+T細胞、巨噬細胞等免疫細胞，并于十二指腸、回腸、結腸、肝臟等器官中高表達[13，14]。NALP6炎癥小體的激活機制復雜，配體尚未完全闡明。已證實，當腸上皮細胞受損，NALP6炎癥小體激活，一方面，充當“分子變阻器”，抑制TLR2/TLR4誘發的NF-KB及MAPK信號通路，抑制IL-1β、IL-18成熟及下游炎癥反應，維持體內免疫穩態。此過程稱為依賴炎癥小體信號通路。另一方面，NALP6炎癥小體參與維持腸道內微生物群組穩定并促進IL-18的分泌，從而維持腸道微生態。研究發現，在NALP6缺乏小鼠其IL-18水平明顯降低，而IL-1β及caspase-1的表達則不受影響[15]，證實其過程需要IL-18的參與，且此信號通路中IL-18對修復腸粘膜及防止腫瘤形成至關重要[13]。此過程稱為非依賴炎癥小體信號通路。

3.3 AIM2炎癥小體的活化機制AIM2炎癥小體作為模式識別受體，通過識別雙鏈DNA激發炎癥反應。其中，HIN結構域識別細菌、病毒或宿主dsDNA，導致其構型改變及AIM2的寡聚化，激發N端PYD結構域募集ASC，誘發caspase-1的活化及下游的炎癥效應。近年來，研究發現，AIM2的晶體結構環繞包裹dsDNA，可能是激活AIM2炎癥小體的特殊方式[16]。Jin[17]發現，HIN晶體結構域與dsDNA之間的連接異常復雜，可通過帶正電的HIN結構域的殘留物與dsDNA糖-磷酸骨架之間的靜電吸引來識別不連續特定DNA序列。其通過對DNA的識別，解除了AIM2分子內部PYD結構域及HIN結構域的受抑狀態，促進AIM2炎癥小體形成。

4 炎癥小體與NASH

4.1 NALP3炎癥小體與NASHNALP3表達于肝內皮細胞、肝星狀細胞、肝實質細胞。數據顯示：在人體試驗，NASH患者其NALP3、ASC、capease-1及pannexin-1的基因表達均顯著升高。在小鼠實驗模型，NALP3炎癥小體可被特異性的激活，參與控制IL-1β及IL-18在脂肪組織的成熟分泌。而在NALP3缺失小鼠，其肝臟炎癥程度、纖維化程度及肝細胞死亡數較對照組明顯減輕[18]。Wree et al[19]以膽堿缺乏飼料喂養小鼠4周，發現NALP3基因敲除組及野生組小鼠，均發生肝臟脂肪變。繼續予膽堿缺乏飼料喂養小鼠16周，以三苯氧胺誘導小鼠NALP3表達，其與對照組均發生炎癥病變，NALP3表達組小鼠炎癥及纖維化程度重于野生組。這提示：NALP3不僅正向調節單純脂肪變向脂肪性肝炎的進展，更加重炎癥程度，促進纖維化的發生。眾所周知，胰島素抵抗作為肝臟的第一次打擊，導致脂肪組織在肝細胞沉積，在此基礎上，游離脂肪酸及腸源性內毒素血癥等可誘導氧化應激及脂質過氧化，導致機體脂質代謝及免疫穩態紊亂，引發炎癥級聯反應，最終導致成熟肝細胞復制減少及肝細胞焦亡。Vandanmagsar[20]證實NALP3炎癥小體缺失的肥胖小鼠，其胰島素敏感性下降，更容易發生胰島素抵抗；進一步檢測IL-1β及IL-18水平發現其明顯低于正常對照組。方文莉等[21]學者在小鼠模型也得到相同結論。提示NALP3-IL-1β-IL-18炎性通路可通過調節胰島素敏感性來促進NASH的發生發展。Csak[22]研究發現，予棕櫚酸刺激肝細胞，NALP3炎癥小體及caspase-1表達上調。同時，可觀察到單核細胞活化，表明：游離脂肪酸不僅能夠上調炎癥小體表達來誘發炎癥級聯反應，還可刺激肝細胞向周圍的免疫細胞轉移炎癥反應以擴大炎癥效應。由此可見，該炎癥小體可通過誘發胰島素抵抗、氧化應激等以正性調節NASH的發生發展過程。

4.2 NALP6炎癥小體與NASH目前，就NALP6負調控腸道炎癥及腸道腫瘤的相關研究較多。Chen[13]通過替換NALP6基因外顯子1及外顯子2抑制NALP6表達，發現其較對照組更易發生結腸炎及其相關的腫瘤。由于“肝腸對話”的存在，腸道微生態與NASH的形成息息相關。業已證實，NALP6炎癥小體通過多種方式參與腸道微生態及肝腸軸的調節：1.可通過調節杯狀細胞粘液的分泌來調節結腸微生物，維持腸道微生物組的穩定性；2.可通過調節組織修復過程，促進受損腸粘膜愈合，維持腸上皮完整性，從而抑制炎癥及癌變。因此，有學者認為，NALP6與參與調節NASH的形成。Henao-Mejia et al[23]研究發現，在NALP6缺乏小鼠，結腸及小腸微生物菌群改變，致病菌比例增大，并通過門靜脈進入肝臟，致使肝細胞中大量趨化因子及免疫細胞聚集，肝臟炎癥程度增加。但Mehta[24]對45位中心性肥胖患者進行研究發現，對于存在門靜脈纖維化的NASH患者，NALP6 mRNA及IL-18的表達較無門靜脈纖維化的患者表達上調，NALP6炎癥小體正性調控NASH及其相關纖維化形成過程，其具體機制尚未明確。因此，NALP6炎癥小體的調節取向是否取決于肝臟纖維化程度尚未可知，尚需大量研究來驗證。

4.3 AIM2炎癥小體與NASH大量研究已證實AIM2炎癥小體與病毒感染、自身免疫性疾病等密切相關[25，26]。關于其與NASH關系的研究尚少。Timea[27]學者研究發現：MCD飲食誘導NASH小鼠模型，TLR4、TLR9及AIM2、NALP3炎癥小體的mRNA表達較對照組升高。進一步研究發現，在骨髓源性細胞或非骨髓源性細胞，AIM2炎癥小體及NALP3炎癥小體的激活依賴TLR/MyD88信號通路。研究發現，予TLR9刺激MCD飲食NASH小鼠，AIM2、NALP3炎癥小體及IL-1β活化增加，炎癥反應增強。綜上所述表明：對MCD飲食誘導NASH小鼠模型：AIM2炎癥小體表達增加，其過程涉及TLR/MyD88信號，尤其是TLR9，在其識別受體如高遷移率族蛋白（high-mobility group box 1B，HMGB1）后，顯著擴大了AIM2炎癥小體活化效應，加重炎癥損傷。提示：AIM2體正向調節NASH的發生發展。

4.4 炎癥小體下游組成成分與NASH前已述及，炎癥小體可作為模式識別受體，識別PAMPs及DAMPs。從而促使前體caspase-1活化為caspase-1，caspase-1具有酶活性，又稱為IL-1轉化酶，主要來源于庫否氏細胞。其可將前體IL-1β及IL-18活化為IL-1β及IL-18。而此二者同屬于IL-1家族，其成熟分泌后可共同促進TNFα等炎性細胞因子及MCP-1等趨化因子的釋放，誘發肝細胞炎癥及凋亡。

4.5 Caspase-1與NASHCaspase是一種半胱天冬酶，由不活躍的發酵菌合成。可啟動細胞程序，誘發炎癥及細胞死亡。Caspase-1是其亞族成員之一，其活化是NASH的顯著特點。研究發現，MCD飲食誘導的NASH小鼠模型，caspase-1的表達顯著增加，同時，ASC mRNA水平及TNFα及MCP-1等促炎因子的表達顯著增加。而在Caspase-1基因敲除小鼠，TNFα及MCP-1等促炎因子濃度降低，肝臟炎癥程度亦降低[28]。此外，研究證實，caspase-1缺乏小鼠其纖維化程度較對照組降低，且無肝星狀細胞的活化[29]。由此可見，caspase-1不僅正向調節NASH形成，也參與其早期纖維化的應答。

4.6 IL-1β與NASH白細胞介素-1是趨化因子家族的一種細胞因子，又稱為淋巴細胞刺激因子.根據氨基酸組成不同，分為IL-1α與IL-1β兩大類。IL-1β相關的研究較多，其活化需要兩大信號：第一信號是通過Toll樣受體或IL-1受體信號上調IL-1β的表達；第二信號來源于炎癥小體的活化，即裂解的caspase-1促進IL-1β的成熟及分泌，第二信號的作用強于第一信號[30]。

多項動物實驗發現，在各種飲食誘導的NASH模型中，IL-1β蛋白及mRNA水平升高。同樣，IL-1β缺乏小鼠其肝臟炎癥及肝纖維化程度較野生小鼠顯著減輕[31]。在小鼠動物模型，予LPS刺激小鼠，不僅IL-1βmRNA水平及Pro-IL-1β表達增加，成熟IL-1β的表達也增加。此外，進一步研究發現，Pro-IL-1β在肝臟的表達并不需要外源性刺激，說明LPS可能為Pro-IL-1β產生提供第二信號[32]。

目前發現其可能機制如下：1.IL-1β調節促炎因子TNFα、MCP-1、IL-6等的活化，誘發肝細胞炎癥，同時，限制脂肪細胞膨脹，導致大量脂肪組織異位，從而干擾肝臟的脂肪代謝[33]；2.IL-1β可通過刺激肝細胞表面表達脂肪生成基因DGAT2，直接增加脂肪累積；3.IL-1β參與破壞胰島素信號，降低糖耐量及胰島素敏感性，誘發胰島素抵抗；4.與TLR9有協同作用，共同促進炎癥反應[34]。

4.7 lL-18與NASHIL-18又稱為γ-干擾素誘導因子，表達于巨噬細胞、kuffer細胞及內皮細胞，主要誘發細胞因子、粘附因子、促炎因子釋放，參與下游炎癥信號通路。與IL-1β相同，均屬于IL-1家族，但屬于不同亞型。前已述及，其活化需要caspase-1的裂解。

研究證實：以高脂飲食喂養小鼠，IL-18敲除組小鼠體重及攝食量較對照組減少，證實IL-18有增加食欲、促脂質累積的作用[35]。而在肥胖及2型糖尿病患者，IL-18確實高表達，且肥胖患者體重下降后，IL-18表達也隨之降低。提示IL-18可加重肝組織的炎癥損傷。亦有研究發現，在MCD飲食誘導NASH小鼠模型，IL-1β缺乏小鼠其肝臟炎癥程度與野生小鼠炎癥程度無明顯差異。然而在IL-18缺乏小鼠，炎癥程度極度惡化。此外發現，在IL-18缺乏小鼠，其腸道微生物組成類似于結腸炎時的腸道菌群，腸道細菌代謝產物增加，可通過門脈，進入肝臟，從而誘發肝臟炎癥及其相關纖維化的發生[23]。提示：IL-18可參與調解腸道微生態，負調控NASH的形成。綜上所述：IL-18可通過調節脂質及糖類代謝，促進NASH的形成。同時，IL-18可通過調節腸道微循環負向調節NASH的形成。目前，其綜合作用的取向機制尚不完全明確。

5 展望

綜上所述，各炎癥小體及其下游組分對NASH的發生及發展至關重要，其各級組成部分均與NASH相關。目前，其具體作用機制及相關靶點尚未完全闡明。但伴隨著相關研究的進一步深入,或可通過炎癥小體各級拮抗或激動劑來抑制NASH的發生發展，為NASH的治療提供新思路。

[1]Martinon F，Burns K，Tschopp J.The inflammasome:a molecular platformtriggeringactivationofinflammatorycaspasesand processing of proIL-beta.Mol Cell，2002，10（2）:417-426.

[2]Keller M，Ruegg A，Werner S，et al.Active caspase-1 is a regulator of unconventional protein secretion.Cell，2008，132（5）: 818-831.

[3]Hornung V，Ablasser A，Charrel-Dennis M，et al.AIM2 recognizes cytosolic dsDNA and forms a caspase-1-activating inflammasome with ASC.Nature，2009，458（7237）:514-518.

[4]Bauernfeind FG，Horvath G，Stutz A，et al.Cutting edge:NF-kap-paB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression.J Immunol，2009，183（2）:787-791.

[5]Miura K，Yang L，van Rooijen N，et al.Toll-like receptor 2 and palmiticacidcooperatively contribute tothedevelopmentof nonalcoholic steatohepatitis through inflammasome activation in mice.Hepatology，2013，57（2）:577-589.

[6]Ye D，Li FY，Lam KS，et al.Toll-like receptor-4 mediates obesity-induced non-alcoholic steatohepatitis through activation of X-box binding protein-1 in mice.Gut，2012，61（7）:1058-1067.

[7]Miura K，KodamaY，Inokuchi S，et al.Toll-likereceptor 9 promotes steatohepatitis by inductionofinterleukin-1betain mice.Gastroenterology，2010，139（1）:323-334 e327.

[8]Bamboat ZM，Balachandran VP，Ocuin LM，et al.Toll-like receptor 9 inhibition confers protection from liver ischemia-reperfusion injury.Hepatology，2010，51（2）:621-632.

[9]Chantal A，Rivera1 PA，Rooijen NV，et al.Toll-like receptor-4 signalingandKupffercellsplaypivotalrolesinthe pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis.J Hepatol，2007，47（4）:571-579.

[10]Karmakar M，Katsnelson MA，Dubyak GR，et al.Neutrophil P2X7 receptors mediate NLRP3 inflammasome-dependent IL-1beta secretion in response to ATP.Nat Commun，2016，7:10555.

[11]Zhou R，Tardivel A，Thorens B，et al.Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation.Nat Immunol，2010，11（2）:136-140.

[12]Martinon F，Petrilli V，Mayor A，et al.Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome.Nature，2006，440（7081）:237-241.

[13]Chen GY，Liu M，Wang F，et al.A functional role for Nlrp6 in intestinal inflammation and tumorigenesis.J Immunol，2011，186（12）:7187-7194.

[14]Normand S，Delanoye-Crespin A，Bressenot A，et al.Nod-like receptor pyrin domain-containing protein 6（NLRP6）controls epithelial self-renewal and colorectal carcinogenesis upon injury. Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108（23）:9601-9606.

[15]Anand PK，Malireddi RK，Lukens JR，et al.NLRP6 negatively regulates innate immunity and host defence against bacterial pathogens.Nature，2012，488（7411）:389-393.

[16]JinT，PerryA，SmithP，etal.Structureoftheabsentin melanoma 2（AIM2）pyrin domain provides insights into the mechanismsofAIM2autoinhibitionandinflammasome assembly.J Biol Chem，2013，288（19）:13225-13235.

[17]Jin T，Perry A，Jiang J，et al.Structures of the HIN domain: DNAcomplexesrevealligandbindingandactivation mechanisms of the AIM2 inflammasome and IFI16 receptor. Immunity，2012，36（4）:561-571.

[18]Wree A，Eguchi A，McGeough MD，et al.NLRP3 inflammasome activation results in hepatocyte pyroptosis，liver inflammation，and fibrosis in mice.Hepatology，2014，59（3）:898-910.

[19]Wree A，McGeough MD，Pena CA，et al.NLRP3 inflammasome activation is required for fibrosis development in NAFLD.J Mol Med（Berl），2014，92（10）:1069-1082.

[20]Vandanmag sarB，Youm YH，RavussinA，et al.TheNLRP3 inflammasomeinstigatesobesity-inducedinflammationand insulin resistance.Nat Med，2011，17（2）:179-188.

[21]方文莉，施敏，魏玨，等.NALP3炎性體在小鼠非酒精性脂肪性肝炎發病中的作用.肝臟，2012，17（5）:315-318.

[22]CsakT，Ganz M，Pespisa J，et al.Fatty acid and endotoxin activateinflammasomesinmousehepatocytesthatrelease danger signals to stimulate immune cells.Hepatology，2011，54（1）:133-144.

[23]Henao-Mejia J，Elinav E，Jin C，et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity.Nature，2012，482（7384）:179-185.

[24]Mehta R，Neupane A，Wang L，et al.Expression of NALPs in adipose and the fibrotic progression of non-alcoholic fatty liver disease in obese subjects.BMC Gastroenterol，2014，14:208.

[25]Wu DL，Xu GH，Lu SM，et al.Correlation of AIM2 expression in peripheral blood mononuclear cells from humans with acute and chronic hepatitis B.Hum Immunol，2013，74（5）:514-521.

[26]YangCA，HuangST，ChiangBL.Sex-dependentdifferential activationofNLRP3andAIM2inflammasomesinSLE macrophages.Rheumatology（Oxford），2015，54（2）:324-331.

[27]Csak T，Pillai A，Ganz M，et al.Both bone marrow-derived and non-bone marrow-derived cells contribute to AIM2 and NLRP3 inflammasomeactivationinaMyD88-dependentmannerin dietary steatohepatitis.Liver Int，2014，34（9）:1402-1413.

[28]Dixon LJ，FlaskCA，Papouchado BG，et al.Caspase-1as a central regulator of high fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis.PLoS One，2013，8（2）:e56100.

[29]Dixon LJ，Berk M，Thapaliya S，et al.Caspase-1-mediated regulationoffibrogenesisindiet-inducedsteatohepatitis.Lab Invest，2012，92（5）:713-723.

[30]Gasse P，Mary C，Guenon I，et al.IL-1R1/MyD88 signaling and the inflammasome are essential in pulmonary inflammation and fibrosis in mice.J Clin Invest，2007，117（12）:3786-3799.

[31]Kamari Y，Shaish A，Vax E，et al.Lack of interleukin-1alpha or interleukin-1beta inhibits transformation of steatosis to steatohepatitisandliverfibrosisinhypercholesterolemicmice.J Hepatol，2011，55（5）:1086-1094.

[32]Ganz M，Csak T，Nath B，et al.Lipopolysaccharide induces and activatestheNalp3inflammasomeintheliver.WorldJ Gastroenterol，2011，17（43）:4772-4778.

[33]Nov O，Shapiro H，Ovadia H，et al.Interleukin-1beta regulates fat-liver crosstalk in obesity by auto-paracrine modulation of adipose tissue inflammation and expandability.PLoS One，2013，8（1）:e53626.

[34]MiuraK，KodamaY，Inokuchi S，et al.Toll-likereceptor 9 promotes steatohepatitis byinductionofinterleukin-1betain mice.Gastroenterology，2010，139（1）:323-334 e327.

[35]ZorrillaEP，ContiB.Interleukin-18null mutationincreases weight and food intake and reduces energy expenditure and lipidsubstrateutilizationinhigh-fatdietfedmice.Brain Behav Immun，2014，37:45-53.

（收稿：2016-07-06）

（本文編輯：郜玉峰）

Inflammasome in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis

Jia Yanhong，Li Xiangqian，Zhao Caiyan.Department of Infectious Disease，Third Affiliated Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

Zhao Caiyan，E-mail zhaocy2005@163.com

Nonalcoholic steatohepatitis（NASH）is one of the most common cause of chronic liver disease worldwide.The pathogenesis of NASH includes inflammasomes signal pathway at the base of two-hit theory.The inflammasomes are multiprotein complexes that can sense danger signals from damaged cells and stimulate inflammatory cascade，thereby aggravating liver damage. In this review，we discuss the roles of neutrophilic alkaline phosphatase（NALP3），NALP6 and absent in melanoma 2（AIM2）inflammasome signal pathway in the pathogenesis ofNASH.

Nonalcoholic steatohepatitis；Neutrophilic alkaline phosphatase 3；Neutrophilic alkaline phosphatase 6；Absent in melanoma 2

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.036

050051石家莊市河北醫科大學第三醫院感染病科

賈艷紅，女，25歲，碩士研究生。E-mail：jiayanhonggr @163.com

趙彩彥，E-mail：zhaocy2005@163．com