糖尿病腎病早期診斷標志物的研究新進展

宋麗妮 劉敬怡 張怡塵 曹 曦 袁明霞 楊金奎

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科 糖尿病防治研究北京市重點實驗室，北京 100730)

·內分泌與代謝病專題 ·

糖尿病腎病早期診斷標志物的研究新進展

宋麗妮 劉敬怡 張怡塵 曹 曦 袁明霞 楊金奎*

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科 糖尿病防治研究北京市重點實驗室，北京 100730)

糖尿病腎病 (diabetic kidney disease, DKD)是2型糖尿病病人 (type 2 diabetes mellitus, T2DM)最常見、最嚴重的慢性合并癥，發病率逐年升高，已成為危害人類的重大疾病。早期經治療后多可逆轉，晚期則發展成終末期腎病。因此，及早診斷和預測DKD對臨床治療顯得尤為重要。目前，臨床上以微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)作為診斷2型糖尿病腎損害的早期指標，然而，其預測價值受到質疑。近年來，人們發現蛋白質組學可能成為診斷糖尿病腎病的新工具，觸珠蛋白(haptoglobin, HP)這種多功能的急性期時相蛋白可能與DKD的發生及發展密切相關。因此，本文就觸珠蛋白與糖尿病腎病發病機制的研究進展進行綜述。

糖尿病腎病；微量白蛋白尿；觸珠蛋白

隨著人們生活水平的逐步提高，生活方式的改變及人均壽命的延長，糖尿病的發生率呈現快速增長的態勢。糖尿病微血管合并癥包括糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)和糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)，糖尿病腎病可能導致終末期腎病，糖尿病視網膜病變則會造成致盲眼病。對于糖尿病視網膜病變，目前可以利用數字眼底視網膜照相進行早期檢測[1-2]，而對于糖尿病腎病，本課題組近期報道的一項病例對照研究和5.3年前瞻性隊列研究[3]表明，威脅視力的增生性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)的特異性尿蛋白觸珠蛋白是預測2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM)病人慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency, CRI)的指標。課題組前期已經對尿觸珠蛋白(haptoglobin,HP)是如何被用來作為生物標志物預測PDR以及DKD的研究提供了初步的數據。

1 糖尿病視網膜病變與糖尿病腎病的相關性

糖尿病是一種常見的慢性疾病，糖尿病病人經常出現其他非糖尿病慢性腎臟疾病。腎活檢作為“金標準”，對于糖尿病腎病最有確診價值[4]，但不符合臨床實際。目前，臨床上多采用微量白蛋白尿作為預測糖尿病腎病的指標[5]。然而，近年來，采用微量白蛋白尿預測糖尿病腎病的價值受到質疑。原因如下，首先，被檢測有微量白蛋白尿的糖尿病腎病病人中大部分可以恢復到正常尿液[5-6]。其次，只有少數病人進展為蛋白尿[7-8]。第三，1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)病人中有1/3的病人在檢測出微量白蛋白尿而非蛋白尿后不久就發展為終末期糖尿病腎病[9-10]。

2007年，美國腎臟疾病基金會建議：對于大多數2型糖尿病病人，當出現微量白蛋白尿伴有糖尿病視網膜病變時才能診斷為糖尿病腎病；而腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)過低或快速降低的病人，即使未出現微量白蛋白尿，也能診斷糖尿病腎病[11]。一項為期15年的前瞻性研究[12]顯示，視網膜病變，尤其是嚴重視網膜病變，與糖尿病腎病顯著相關。因此，糖尿病視網膜病變是糖尿病腎病診斷的一個重要的臨床生物標志。

本課題組經過多年研究發現，威脅視力的增生性糖尿病視網膜病變是糖尿病腎病診斷的一個重要標志[3]。與無視網膜病變的糖尿病病人相比，增生性糖尿病視網膜病變病人的尿蛋白定量值加快了糖尿病誘導的腎臟損害。為了闡明這個假設，筆者在威脅視力的增生性糖尿病視網膜病變病例對照組中對2型糖尿病伴微量白蛋白尿(microalbuminuria, MAU)的病人的尿液標本進行鳥槍法蛋白質組學分析[1,13]。此分析顯示在相較于無視網膜病變的糖尿病病人(diabetic patients without retinopathy, NDR)而言，增生性糖尿病視網膜病變病人的尿蛋白有更大的研究價值，這一發現也通過ELISA得到進一步驗證。最后，本課題組進行了一項隊列研究[3]來驗證這種蛋白與病人腎功能降低的相關性。病人均來自于為期5.3年的糖尿病隊列研究。本研究結果表明在尿蛋白質組學發現的眼損傷特異性的蛋白尿觸珠蛋白是一個預測2型糖尿病病人腎功能損害公認的臨床生物標志物。

持續性蛋白尿MAU 20～200 μg/μL可以在T1DM腎病早期階段被檢測到，同時也是T2DM腎病發展的一個標志。然而，并不是所有伴有腎臟疾病或腎小球濾過率降低的糖尿病病人都有蛋白尿[13]。許多研究[14-16]表明近10%的病例在被監測到MAU前就已有腎功能的損傷，提示病人腎功能降低要早于MAU的出現。如前所述，MAU作為預測DKD的指標可能并不敏感及特異。MAU作為DKD風險預測指標陽性率為43%，而陰性率為77%。所以臨床應用需要更理想的預測DKD風險的其他指標[17]。

已有研究[18]顯示，糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變這兩種合并癥之間會有相互促進作用，即已有的一種糖尿病合并癥(視網膜病變或糖尿病腎病)可能會導致另一種合并癥的發展。視網膜血管的幾何形狀可以獨立預測腎功能障礙的發生，也是判斷T1DM早期腎臟損害高風險的一個有用工具[19]。El-Asrar等[20]研究了DKD的患病率并發現其與DR嚴重程度之間的關系。他們的結果表明在T1DM中患有DR的病人發生DKD的風險是那些NDR病人的13.39倍。然而，并沒有研究顯示T2DM病人的腎臟疾病與視網膜病變之間的關系。本課題組通過對PDR病人的尿標本進行蛋白質組學分析從而挑選出針對PDR特異性蛋白，并以此來預測T2DM病人腎功能的降低[3]。在這項為期5.3年的對T2DM病人進行的前瞻性隊列研究中，發現基線尿觸珠蛋白≥20 ng/min的病人，有較高的CRI發生率(hazard ratio=3.27,95%CI：1.41～7.58，P=0.006)，觸珠蛋白和微量白蛋白尿都低的病人CRI的發生率僅為3.2%，有微量白蛋白尿的病人CRI的發生率是9.5%，而觸珠蛋白增高的病人CRI的發生率是13.3%，CRI發生率最高的是微量白蛋白尿和觸珠蛋白均高(22.4%)的病人(P<0.001)。因此，尿觸珠蛋白可作為尿微量白蛋白的補充，來預測T2DM病人的腎損害。

本課題組已經用各種蛋白質組學技術對血液、尿液等體液進行分析，然而，檢測低濃度蛋白和有統計學意義的蛋白仍然為蛋白質組學分析的瓶頸。以往大多數研究[6,21-22]使用二維凝膠電泳和毛細管電泳-質譜的蛋白質組學方法闡明T1DM及其合并癥的機制。本課題組采用自動化的二維納米LC-ESI-MS/MS方法用于探索潛在的預測PDR的生物學標志物，通過鳥槍法蛋白質組學分析首次發現在T2DM病人尿液標本中存在大量預測PDR的相關蛋白。

此外，臨床和生物化學檢測方面對尿觸珠蛋白的檢測沒有做過系統的研究。本課題組的研究[23]顯示，相對于血清中3～30 μmol/L的觸珠蛋白濃度，尿液中觸珠蛋白的濃度較低，然而目前觸珠蛋白檢測所用試劑主要針對血液中的檢測，對尿液中相對低濃度的觸珠蛋白檢測效果不是很好，能否提高對尿觸珠蛋白的檢測靈敏度，也是本項目的一個關注點。

2 觸珠蛋白與糖尿病腎病

氧化應激在糖尿病微血管合并癥(包括糖尿病腎病和視網膜病變)的發生發展中起重要作用。觸珠蛋白和α-2-巨球蛋白，這兩種緊密相關的蛋白在PDR病人中都是升高的。對于大多數脊椎動物和哺乳動物來說觸珠蛋白是血漿中最主要的血紅蛋白結合蛋白。觸珠蛋白與血紅蛋白結合物從循環系統中的清除使機體免受于亞鐵血紅素驅動的氧化應激的發生[24]。觸珠蛋白基因多態性導致許多炎性反應性疾病的發生，包括血脂異常[25]、T2DM[26]、動脈粥樣硬化[27]和自身免疫性疾病[28]。這些效應可能是氧化應激的表型依賴性調制的結果[29]。觸珠蛋白是腎移植術后急性排斥反應的早期診斷的一種可靠的生物標志物，研究[30]顯示通過質譜鑒定的腎透明細胞癌病人的尿觸珠蛋白分泌增加。最近，Bhensdadia等[31]對尿蛋白正常的T2DM病人進行研究以發現可以識別腎功能損傷的候選標志物，發現觸珠蛋白是最好的預測早期腎功能降低的標志物，其提供的抗氧化保護作用屬于基因依賴型。研究[32]表明，攜帶觸珠蛋白基因觸珠蛋白2-2的糖尿病病人更容易罹患腎病、視網膜病變和心血管疾病。

觸珠蛋白的主要功能是與游離血紅蛋白結合成穩定的復合物，然后被單核-巨噬細胞系統清除。糖尿病病人血糖高時氧化應激增加促進內皮功能障礙和溶血，影響病人腎臟微血管循環，導致腎臟微血管循環障礙發生，腎臟功能改變，游離血紅蛋白濾過增加，而觸珠蛋白作為急性期反應蛋白，病人腎臟功能的改變及其對游離血紅蛋白濾過增加可刺激觸珠蛋白的合成和分泌，血液中觸珠蛋白急劇升高。觸珠蛋白與游離血紅蛋白結合，從而阻止游離血紅蛋白從腎小球濾過對腎小管造成損害，并避免游離血紅蛋白對腎臟組織的損害作用，從而達到保護腎小球功能和腎臟組織的作用。由于糖尿病病人腎小球濾過屏障不穩定，允許像觸珠蛋白-血紅蛋白這樣的復合物通過其屏障[33]，并且在腎小球濾過過程中近端小管cubulin和megalin兩種受體會與血紅蛋白結合在一起，可能是介導近端小管對血紅蛋白的攝取[34]。

3 討論與展望

在腎臟疾病發生發展進程中，病人體內補體系統被激活，從而導致廣泛炎性反應以及腎臟纖維化[35-36]。有研究[3]表明補體系統的局部激活介導糖尿病腎病的腎臟損傷。在腎小管中通過持續抑制補體調節因子引起的補體C3的反應導致了腎臟廣泛補體系統的激活，同時也導致了腎臟炎性反應、功能受損及纖維化[37]。在對補體級聯反應進行深入分析后的結果顯示，C3補體級聯反應可能與PDR和DKD相關。

當然，本研究也存在潛在的局限性。首先，在病例組與對照組的比較中，本課題組只確定了前兩種尿蛋白(觸珠蛋白和a-巨球蛋白)具有最大的差異。并且在病例組和對照組病人尿液標本中都存在這兩種蛋白。事實上，在PDR病例組病人尿液標本中發現了50種蛋白，這些蛋白質中有一半帶有免疫反應功能。在此次隊列研究中只選擇了觸珠蛋白來預測腎功能的降低。究其原因，主要是因為沒有合適的商業試劑盒來檢測尿液樣本中的這些蛋白質。其次，前瞻性隊列研究只在一所學術醫院進行，未來應進行大規模多中心前瞻性隊列研究。然而，在對210例病人長達5.3年的隨訪研究中，筆者發現對于T2DM病人，尿觸珠蛋白是一個敏感有效地用于預測腎功能損害的生物標志物。第三，珠蛋白基因、eGFR、糖化血紅蛋白、血壓、腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system RAS)等多種因素均可能對阻斷治療產生差異，雖然本課題組的研究已經調整尿白蛋白、性別、年齡、體質量指數 (body mass index BMI)、收縮壓、eGFR在同一基線水平，但是糖化血紅蛋白、糖尿病病程和尿觸珠蛋白是CRI的獨立危險因素。

結合珠蛋白作為急性期應激蛋白具有多種功能，它與各系統疾病的相關性都在火熱研究中，具體的作用機制尚不十分清楚。目前僅在美國退伍軍人事務部糖尿病試驗研究[38]中發現了尿結合珠蛋白/肌酐(urine haptoglobin/creatinine ratio, UHCR)對糖尿病病人早期腎功能下降的預測價值，而我國尚無UHCR與糖尿病腎病的相關研究。美國和新加坡的兩個課題組近期的研究[38-39]也表明，尿觸珠蛋白或UHCR可能是預測2型糖尿病病人腎病風險的有效方法。然而值得關注的是，糖尿病腎病的嚴重程度與尿觸珠蛋白濃度之間是否存在一定的相關性，是否可作為DKD病變程度的預測與定量評價指標？目前還未見相關研究報道。因此，這將是本課題組接下來所要研究攻克的難題。

目前,國內外關于2 型糖尿病病人血清或尿中觸珠蛋白濃度的研究報道甚少，同時在觸珠蛋白基因型與糖尿病腎病相關性方面的研究也存在矛盾，有研究[40-41]表明，HP1-1型糖尿病腎病患病率和終末期腎臟疾病的進展相比，HP2-1型和HP2-2型都顯著降低和減慢。同時這一結果被3個獨立的研究團隊證實[42-44]。然而，美國和日本的兩項單獨的針對2型糖尿病人的研究，并沒有檢測到HP基因型和糖尿病腎病的相關性(分別為P=0.77和0.43)[45-46]。目前尚無國內人群HP基因多態性與糖尿病腎病相關性的分析。此外值得一提的是，既然HP基因多態性與糖尿病腎病可能存在相關性，那么HP基因多態性是否跟糖尿病腎病預測標志物——尿觸珠蛋白也存在一定的相關性？HP基因多態性是否影響糖尿病腎病病人血液及尿液中觸珠蛋白的分布情況？目前還未見上述相關報道，這也是本項目的另一個重要關注點。

綜上所述，本研究為關于尿觸珠蛋白是如何被用來作為生物標志物預測PDR以及DKD的研究已提供了初步的數據。尿白蛋白和尿觸珠蛋白對于腎損傷的預測價值已被發現，因此，對于T2DM病人來說，尿觸珠蛋白對預測PDR是特異的，并且可以作為一種新型的生物標志物，同時也是尿白蛋白預測腎損害的一個重要補充。如果在后續進一步多中心大樣本的研究中證實其真實的預測功能，提高糖尿病腎病早期診斷率，將有利于早期干預以防止或延緩糖尿病腎病的發生及發展。

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編輯 孫超淵

Progresses in studies on novel biomarkers for early diagnosis of diabetic nephropathy

Song Lini, Liu Jingyi, Zhang Yichen, Cao Xi, Yuan Mingxia, Yang Jinkui*

(DepartmentofEndocrinology,BeijingTongrenHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingKeyLaboratoryofDiabetesResearchandCare,Beijing100730,China)

Diabetic kidney disease (DKD) as a common and severe chronic complication of type 2 diabetes mellitus (T2DM) has rapidly become an important public health problem. It can be reversed in early stage after treatment, or become end-stage renal disease in advanced stage. Therefore, early diagnosis and prediction of DKD for clinical treatment is particularly important. Although microalbuminuria (MAU) is an early marker for kidney damage in type 2 diabetes mellitus, its predictive value is now questioned. In recent years, it was found that proteomics may become a new tool in the diagnosis of diabetic nephropathy. Haptoglobin (HP) as an acute phase protein with a variety of functions was found may be closely related to the occurrence and development of diabetic nephropathy. Therefore, this article reviewed the progress on research of haptoglobin with the pathogenesis of diabetic nephropathy.

diabetic nephropathy; microalbuminuria; haptoglobin

國家自然科學基金(81561128015, 81471014, 81400824, 81270918)，北京市自然科學基金(7131005)，北京市科技計劃項目(D12110000412001)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China (81561128015, 81471014, 81400824, 81270918), Natural Science Foundation of Beijing (7131005),Beijing Municipal Science and Technology Project (D12110000412001).

時間：2017-04-13 20∶03

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170413.2003.048.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.02.001]

R58

2017-01-20)

*Corresponding author， E-mail： jinkui.yang@gmail.com