銀杏葉提取物防治阿爾茨海默病的研究進展

劉丹 王佳賀

銀杏葉提取物防治阿爾茨海默病的研究進展

劉丹 王佳賀

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一種嚴重危害老年人健康和生活質量的彌漫性中樞神經系統退行性疾病,以進行性的學習、記憶功能減退和認知障礙為主要臨床表現。隨著人口老齡化,AD的發病率不斷上升。有統計數據顯示, 我國AD的發病率與年齡呈正相關,55歲以上AD的發病率為4.2%,65歲以上為7.2%,80歲以上達30%[1]。

目前臨床上對于AD的治療主要以抗氧化劑、擬膽堿劑以及神經營養因子為主[2],治療效果并不理想。

銀杏葉提取物(Ginkgo biloba extract, EGb)是從銀杏科植物(Ginkgo biloba L)銀杏的葉中提取的具有獨特藥理活性的混合物,廣泛應用于醫藥保健領域。國際上將德國Schwabe專利工藝生產的EGb761確定為標準的銀杏葉提取物[3]。EGb在臨床上主要用于早期AD、脈管性耳鳴、血管性癡呆以及外周性跛行等疾病的治療[4]。研究發現,EGb對提高動物或人的認知和記憶功能,改善腦部血液循環,促進腦部損傷后的功能恢復以及促進腦代謝效果顯著[5-7],對防治AD效果較為理想。本文將對EGb在防治AD的作用研究進展進行綜述。

1 EGb的主要活性成分

EGb含有多種活性成分,主要包括:(1)黃酮類,約占EGb的22%～27%,通過增強過氧化氫酶(catalase, CAT)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性,清除氧自由基,減輕對神經細胞線粒體的損害。同時,黃酮類化合物還可降低β-淀粉樣蛋白(β-amybid, Aβ)誘導一氧化氮的細胞毒性[8],對于保護神經細胞、提高注意力和短時記憶等認知功能具有明顯效果。(2)萜內酯類,結構較復雜,其中主要成分包括銀杏內酯和白果內酯,銀杏內酯約占EGb的2.8%～3.4%,具有較強的抗炎和神經保護作用,白果內酯約占EGb的2.6%～3.2%,主要作用為促進神經生長,防止腦細胞線粒體因氧化應激引起的細胞功能改變,抑制腦和脊髓的神經脫髓鞘,從而起到營養神經和保護神經的作用[9]。(3)有機酸類,約占EGb的5%～10%,EGb中的某些有機酸成分為興奮性氨基酸拮抗劑,可減輕神經細胞損傷和腦部缺血,比如喹啉酸等。(4)長鏈醇及微量元素等。此外,黃酮醇苷和銀杏內酯還具有擴張血管、改善微循環的作用。

2 EGb在防治AD中的作用

2.1 抗氧化作用 腦組織由易于氧化的脂質構成,抗氧化能力弱,氧代謝率高,因而極易出現氧化損傷,引起神經元和膠質細胞結構和功能破壞。同時,氧自由基還可導致線粒體膜和線粒體DNA損傷,是造成AD的重要原因之一。EGb具有抗氧化作用,其活性成分能有效清除氧自由基,抑制脂質過氧化物生成,防止細胞老化[10],其作用機制是通過增加bcl-2的表達,抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導PC12細胞凋亡和抗氧化來實現的[11]。此外,EGb的活性成分銀杏黃酮苷和銀杏苦內酯是氧自由基的捕捉劑和清除劑[12],對于清除氧自由基,抗脂質過氧化,增強SOD活性具有重要作用。其抗氧化作用一方面通過阻滯中性粒細胞血小板活化因子(Platelet activating factor, PAF)受體來減少氧自由基的生成,另一方面通過線粒體編碼的環氧化酶(COX-Ⅲ)的表達和肝細胞色素P450酶系統的調節從而減少氧自由基的形成和超氧陰離子的釋放來實現。

2.2 神經保護作用 EGb可通過減弱Aβ的神經毒性、抑制一氧化氮產生和蛋白激酶活性、防止神經細胞線粒體受損等途徑抑制神經細胞凋亡[13]。研究表明,AD的發生與淀粉樣前體蛋白代謝失調引起的細胞外老年斑形成有關,其主要成分Aβ不僅可產生自由基,而且還能引起神經元變性,從而損傷神經細胞。EGb中的活性成分銀杏苦內酯B可通過其金屬螯合作用阻止β-淀粉樣蛋白的原纖維形成,從而阻止Aβ在腦內沉積,降低其神經毒性[14-15]。此外,EGb還可通過上調熱休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP70)和葡萄糖調節蛋白78(glucose-regulated protein 78, GRP78)的表達,激活Akt信號通路和內質網應激(endoplasmic reticulum stress, ERS),減緩內質網途徑細胞凋亡,從而抑制Aβ的神經毒性[16-19]。王暖等[20]對AD大鼠注射不同劑量的EGb,通過對其學習和記憶功能、海馬區神經細胞凋亡情況以及蛋白酶-3(Caspase-3)檢測,發現EGb可減少AD大鼠海馬區神經細胞的凋亡,抑制Caspase-3的活性,從而改善AD大鼠的學習記憶功能。

2.3 保護血腦屏障結構與功能 最新研究發現Aβ亦可沉積于腦微血管壁,引起血管內皮損傷,血腦屏障功能障礙,導致腦內毒性代謝產物堆積,從而加速AD患者病情進展[21]。EGb可通過抑制內源性活性氧(reactive oxygen specie, ROS)的生成、抑制細胞凋亡、改善細胞活力、抑制晚期糖化終產物受體(receptor for advanced glycationend-products, RAGE)表達等途徑來抑制Aβ誘導的血腦屏障損傷[22-23]。

2.4 保護腦組織,改善腦功能 EGb通過調節急性腦梗死患者血清中血管內皮細胞生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),使其維持在較高水平,從而促進缺血半影區血管內皮細胞增殖,增加血氧供應,減少缺血性損傷[24]。腦缺血時興奮性氨基酸在細胞外液中的濃度明顯升高,尤其以谷氨酸升高最明顯,可引起神經元水腫及遲發性神經元變形壞死。張仲苗等[25]研究顯示 EGb能顯著降低腦缺血小鼠腦組織中谷氨酸的含量,從而起到保護腦組織的作用。此外,EGb保護腦組織的作用機制還包括減輕脂質過氧化反應,保護內源性SOD活性,改善腦組織功能[26]。

2.5 改善認知功能 研究顯示,AD患者認知功能障礙與中樞神經系統遞質代謝功能紊亂有關,AD患者海馬和新皮質乙酰膽堿(Ach)、膽堿乙酰轉移酶(ChAT)水平均顯著減少[27]。 EGb一方面通過抑制膽堿能神經元壞死,促進海馬神經元Ach的合成,增加神經遞質的釋放,加速神經沖動傳導,易化突觸傳遞,另一方面通過增加腦血流量,提高代謝率來改善認知功能和提高益智作用[28]。Heinen-Kammerer 等[29]通過Morris水迷宮及放射免疫法對AD大鼠模型進行研究時發現 EGb可增加AD大鼠Ach的釋放,顯著改善其空間學習能力,長期使用 EGb還可改善老年大鼠的記憶功能。Luo[30]通過臨床試驗證實EGb可顯著改善AD患者由于神經遞質缺失和Aβ沉積引起的認知功能障礙。

3 臨床應用試驗

早期即有臨床試驗報道EGb對AD治療有效。有研究表明,EGb可改善AD患者的認知功能,尤其以學習能力和短期記憶能力最為明顯[31]。近年來,國內外多項嚴格的雙盲、隨機對照臨床試驗亦證明EGb對AD治療有效[32-34]。王琴[35]通過對220例AD患者隨機分組,分別給予EGb和安慰劑,通過MMSE評分和單光子發射計算機斷層掃描核素顯像檢測各腦區放射性比值比,通過治療前后的對比發現,EGb可提高AD患者的記憶力,并改善局部腦組織血流量。目前EGb作為治療AD的臨床用藥,已獲得德國聯邦政府衛生部門(BGA)的批準[36]。

4 展望

EGb通過抗氧化、防止細胞老化、抗細胞凋亡以及抗淀粉樣蛋白等方面的綜合作用,改善AD患者的學習、記憶功能和認知功能,對改善AD患者的臨床癥狀,防止病情進展,提高AD患者的生活質量具有重要意義。然而其作用機制尚未完全明確,目前大多數研究僅限于體外研究,對EGb在AD中的作用機制研究仍需要更深入的研究和探索,使EGb更科學地應用于AD的臨床治療。

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