新生兒及小嬰兒維生素K缺乏性出血的預防和管理
——歐洲兒科胃腸病肝病和營養學協會意見書簡介

李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都 610072)

新生兒及小嬰兒維生素K缺乏性出血的預防和管理
——歐洲兒科胃腸病肝病和營養學協會意見書簡介

李茂軍，吳 青，陽 倩，唐彬秩，陳昌輝

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院兒科，四川 成都 610072)

維生素K缺乏多見于新生兒和小嬰兒。缺乏維生素K的新生兒和小嬰兒存在發生嚴重出血的風險。適當補充維生素K可以防止維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)的發生。目前世界各國預防策略并不統一。2016年歐洲兒科胃腸病肝病和營養學協會(ESPGHAN)發布了預防新生兒VKDB的意見書，討論了現行預防策略，提出了預防VKDB的建議。

新生兒；嬰兒；維生素K缺乏性出血；預防；管理

剛剛出生的新生兒幾乎都有維生素K的相對缺乏。新生兒和小嬰兒血漿中維生素K濃度生理性低下，將影響維生素K依賴性凝血因子的合成，使其具有發生嚴重出血(甚至顱內出血)的風險。維生素K缺乏性出血(Vitamin K deficiency bleeding，VKDB)是可預防性疾病，合理預防可減少其發生。2016年歐洲兒科胃腸病肝病和營養學協會(ESPGHAN)基于目前VKDB的防治現狀，發布了預防VKDB的意見書(簡稱意見書)[1]。這篇意見書描述了VKDB的現狀和流行病學趨勢，討論了現行預防策略和結局，提出了預防新生兒和小嬰兒VKDB的建議。為便于國內同行借鑒和參考，現將意見書內容進行整理和簡要介紹。

1 VKDB的歷史

1894年Charles首次系統描述了新生兒出血病(hemorrhagic disease of the newborn，HDN)。他描述的50例新生兒出血性疾病，占所有新生兒的0.6%，在生后2～3 d發生，病死率達62%，存活的患兒在5 d內明顯好轉。這就是目前VKDB分類中的經典型，主要影響皮膚、胃腸道和腦。當時還不能區分由膿毒癥導致的彌漫性血管內凝血(DIC)和VKDB。1929年生物化學家Henrik Dam首先闡述HDN的病理生理機制。他在小雞中發現了維生素K。隨后Brinkhous和Dam等證實VKDB患兒缺乏凝血酶原。1937年Waddell等研究顯示維生素K能預防HDN。1939年首次人工合成維生素K。1961年美國兒科學會(AAP)營養委員會推薦新生兒生后預防性肌肉注射維生素K 0.5～1 mg或口服維生素K 1～2 mg預防經典型VKDB[2]。2003年AAP認為口服給藥的劑量、效果和安全性尚待評估，提出所有新生兒使用單劑維生素K10.5～1 mg肌肉注射預防VKDB[3]。2013年世界衛生組織(WHO)建議所有新生兒生后接受維生素K預防VKDB，足月兒單劑維生素K 1 mg肌肉注射；早產兒0.4 mg/kg肌肉注射，最大不超過1 mg[4]。

2 維生素K的分子結構和代謝

維生素K是一族2-甲基-1，4-萘醌及其衍生物的總稱。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C、S等在維生素K依賴羧化酶催化下，其谷氨酸殘基在肝微粒體內羧化為γ-羧基谷氨酸后，具有更多Ca2+結合位點，才轉化成具有凝血功能的生物活性凝血因子。當維生素K缺乏時，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體蛋白不能被羧化，只能作為無活性蛋白(維生素K缺乏誘導蛋白，PIVKA)存在，繼而導致凝血功能障礙而發生出血。PIVKA-Ⅱ是非活化的凝血酶原前體蛋白，VKDB時血中PIVKA-Ⅱ升高，是VKDB特異、敏感的診斷指標。

維生素 K1由植物和藻類(例如菠菜、甘藍、卷心菜、生菜、西蘭花)合成。維生素K2由細菌(例如腸道細菌)合成，存在于蛋黃、雞肉、牛肉、發酵的奶酪和蔬菜中。腸道吸收的膳食維生素K，主要是維生素K1，健康成人的吸收效率是80%左右。維生素K的主要循環形式是維生素K1，維生素K2的量很少。維生素K不容易穿過胎盤。母體與胎兒的維生素K平均濃度比值在20∶1～40∶1[5]。胎兒血漿維生素K濃度非常低，使其出生時凝血因子濃度低下。給孕婦補充維生素K1可迅速升高胎兒維生素 K1濃度，但不能提升凝血因子數量[5]。

3 VKDB的分類和流行病學特征

VKDB通常表現為在沒有損傷、窒息、感染的情況下其他方面健康的嬰兒出現多部位出血。1999年國際血栓和凝血協會兒科和圍產委員會根據發病年齡，將VKDB分為早發型(生后～24 h)、經典型(～7 d)和晚發型(～6個月)VKDB；根據病因分為特發性和繼發性VKDB?，F有資料表明，早發型、經典型和晚發型VKDB的發生率存在明顯地域差異。上世紀九十年代，馬來西亞的一個單中心流行病學研究發現，在96%為母乳喂養的新生兒中，17%接受了維生素K預防，早發型、經典型、晚發型VKDB發生率分別為1/7000，1/4000和1/8000，相對比例是6∶10∶5[6]。美國報道經典型VKDB的發生率為0.25%～1.7%，在沒有給予維生素K預防的母乳喂養兒中，晚發型VKDB發生率為2/10000[7]。英國和德國晚發型VKDB發生率分別為4.4/100000和7.2/100 000[8]。國內缺乏新近的大規模流行病學調查資料。

4 VKDB的高危因素

新生兒早發型VKDB的原因可能是孕婦服用抗癲癇藥物(如苯巴比妥、苯妥英納、卡馬西平)等干擾維生素K體內代謝的藥物。新生兒經典型VKDB的主要高危因素是由母乳維生素K1水平低下和/或預防使用維生素K不足導致的血漿中維生素K濃度低下。人乳維生素K1濃度明顯低于配方奶。生后6個月內，母乳喂養的嬰兒平均每日維生素K1攝入量小于1 μg；配方奶喂養的嬰兒K1攝入量是母乳喂養嬰兒的100倍[9]，超過每日至少5 μg的維生素K1推薦攝入量[10]。研究發現，3～4日齡時，母乳喂養量不足100 ml/kg的新生兒凝血因子Ⅱ、Ⅶ活性降低[11]。上世紀30～60年代，美國VKDB發生率有明顯的下降，可能和當時母乳喂養率下降有關。晚發型VKDB的主要危險因素是未恰當使用維生素K預防導致的血漿維生素K水平低下、母乳喂養、腸道吸收功能障礙、膽汁淤積性肝功能失衡[12]。

5 VKDB的診斷

意見書提出，診斷VKDB應當具有凝血酶原時間(PT)≥4倍標準值，并且至少滿足下列一項標準:①血小板計數正常或升高，纖維蛋白原水平正常，缺乏纖維蛋白降解產物；②靜脈注射維生素K后20～30 min內PT恢復正常，一般情況下不需要補充凝血因子；③PIVKA(通常使用PIVKA-Ⅱ)水平超過正常范圍。

6 VKDB的預防

全世界廣泛推廣2003年AAP提出的策略后，流行病學數據顯示肌肉注射維生素K使經典型和晚發型VKDB的發生率降低到0.2/100000以下。需要注意，即使肌肉注射維生素K也不能完全避免VKDB的發生。1992年Golding等發現，流行病學數據提示兒童的某些特定腫瘤可能與肌肉注射維生素K有關[13]。盡管這一結果沒有得到證實，在Golding等的研究發表后，口服維生素K在世界范圍內得到了更廣泛的應用。

足月兒口服維生素K預防VKDB的劑量和用藥頻率尚不統一，但對早發型和經典型VKDB幾乎都具有完全的預防作用。預防性使用1 mg維生素K口服或肌肉注射對改善1～7日齡新生兒PIVKA指標有同樣效果[14～16]。與出生時肌肉注射1 mg維生素K1比較，口服維生素K預防晚發型VKDB的發生率更高。為改善晚發型VKDB的預防效果，歐洲部分國家采用多次口服維生素K的預防策略。與肌肉注射比較，口服維生素K可能更簡單，容易被許多父母和衛生保健人員接受。然而，不可預知的吸收程度、重復給藥的依從性、不同的給藥程序和藥物種類仍然是口服維生素K預防VKDB時存在的問題。

與肌肉注射維生素K1比較，靜脈注射相當劑量維生素K1后，維生素K代謝產物經尿排出更快，提示靜脈注射維生素K發揮作用更迅捷，而肌肉注射維生素K發揮作用更持久。靜脈注射維生素K預防晚發型VKDB的效果可能不如肌肉注射給藥。靜脈注射維生素K可能更適合早產兒、患病足月兒和伴有膽汁淤積的嬰兒。

7 維生素K制劑的安全性

肌肉注射維生素K同兒童的某些特定腫瘤發生之間的聯系沒有得到其它大規模流行病學調查的證實，目前大多數人認為兩者間的因果關系不確定。兒童的某些特定腫瘤的發生和肌肉注射維生素K的關系需要大樣本的隨機研究證實。沒有資料系統評估肌肉注射維生素K后引起局部感染的可能性。

8 結論

意見書認為:①維生素K血漿濃度生理性低下引起的VKDB是新生兒和小嬰兒面臨的一個嚴重風險。②適當補充維生素K可以預防絕大多數VKDB。③肌肉注射是保證給藥有效、可靠的首選途徑。意見書推薦:①所有新生兒都應接受維生素K預防。②維生素K預防和給藥方式應記錄在案。③充分告知后，家長仍拒絕維生素K預防，尤其有晚發型VKDB風險時應記錄在案。④健康新生兒應接受其中一種預防策略:出生時肌內注射維生素K11 mg；或出生時、生后4～6 d、4～6 W口服維生素K12 mg共3次；或出生時口服維生素K12 mg，以后每周口服K11 mg，直到3個月。⑤口服策略的成功取決于服藥的依從性，在不同人群及醫療環境中有差異。如果嬰兒服藥后1 h內嘔吐或返流，重復口服原劑量可能是適當的。⑥口服不適合早產兒和有膽汁淤積或腸吸收障礙或不能口服維生素K、母親服用影響維生素K代謝藥物的足月兒。

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Prevention and management of Vitamin K deficiency bleeding in newborn and young infants—Introduction of the position paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition

LI Mao-jun，WU Qing，YANG Qian，TANG Bin-zhi，CHEN Chang-hui

(Department of Pediatrics，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHEN Chang-hui

Vitamin K deficiency is common in newborn and young infants.Those infants with Vitamin K deficiency are at risk of developing severe hemorrhages.Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) can be largely prevented by adequate vitamin K supplementation.The strategies of routine prophylaxis were not unified in the world.The 2016 ESPGHAN Committee on Nutrition announced a position paper to discuss current prophylaxis practices and to provide recommendations for the prevention of VKDB in healthy term newborns and young infants.

Newborn；infant；Vitamin K deficiency bleeding；Prevention；Management

陳昌輝，男，主任醫師，碩士，碩士生導師。中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會委員，中國醫師協會新生兒分會委員兼呼吸專業委員會委員。主要研究方向:新生兒臨床及研究工作。

R722；R591.49

A

1672-6170(2017)01-0029-03

2016-10-20)