糖尿病性骨質疏松發病機制的研究進展

史晶晶(綜述)，胡 玲(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部 2014級，南昌 330006； b.第三附屬醫院內分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質疏松發病機制的研究進展

史晶晶a,b(綜述)，胡 玲b(審校)

(南昌大學a.研究生院醫學部 2014級，南昌 330006； b.第三附屬醫院內分泌科，南昌 330008)

糖尿病性骨質疏松癥(DO)是一種與糖尿病相關的慢性疾病，屬繼發性骨質疏松(OP)，以高血糖和骨密度(BMD)減低為特點。糖尿病患者OP發病率明顯升高，且易致病理性骨折、致殘率高。本文分析DO與高血糖、胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)、細胞因子、微血管病變、降糖藥物的使用、遺傳因素及性激素的關系。表明DO是一種多因素的代謝性骨病，發病機制錯綜復雜。深入研究該病的發病機制，積極治療基礎疾病，嚴格控制血糖，篩查并及時控制OP相關危險因素，有利于防治OP。

糖尿?。?骨質疏松； 發病機制

骨質疏松癥(OP)屬于老年性疾病，是以單位體積內骨組織量下降為特征的代謝性骨病變。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，由于人們生活方式的改變及人口老齡化，其發病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響了患者生活質量。糖尿病是OP性骨折的危險因素之一[1]。流行病學調查顯示，超過50%糖尿病患者可并發OP[2]，而兩種疾病的并發會加速OP的發展，增加了糖尿病患者治療和康復的難度[3]。本文對糖尿病性骨質疏松(DO)發病機制的研究進展作一綜述，為該病的防治提供依據。

1 糖尿病與OP的關系

1型糖尿病(T1DM)患者骨量減少、OP發病率高達48%～72%，其中絕經前女性患者的骨折發生率顯著高于非糖尿病人群[4]。血糖控制較差的2型糖尿病(T2DM)患者相較于血糖控制良好和非糖尿病人群，其骨折發生率增高達47%～62%，骨脆性更為明顯，表明高血糖對骨形成存在損傷作用[5-6]。由此可見，與正常人群相比，T1DM和T2DM患者OP發病率均明顯升高。糖尿病患者骨轉換生物標志物均發生顯著變化，T1DM、T2DM患者骨鈣素(BGP)水平均顯著下降，提示其處于低骨轉換率狀態，從而造成體內骨礦物質丟失，導致DO的發生[7-8]。

2 DO發病機制

2.1高血糖

2.1.1 高血糖對鈣、磷、維生素D代謝的影響

大量動物實驗及臨床研究證明，高血糖可影響體內鈣、磷、維生素D代謝，造成骨基質、骨礦物質代謝紊亂，進而引發DO[9-11]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態使機體多系統功能發生改變，一方面引起滲透性利尿，導致鈣、磷排泄增加；另一方面影響腎小管對鈣、磷的重吸收，血鈣水平下降，刺激甲狀旁腺激素(PTH)水平上升，從而增加破骨細胞活性，促進骨吸收，降低骨密度(BMD)[10]。

2.1.2 高血糖對破骨細胞的影響

在一項對糖尿病小鼠的研究中，發現其破骨細胞的數量明顯增加，調節該細胞增殖、分化的相關介質，如NF-κB受體活化因子配體(RANKL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管內皮生長因子-A(VEGF-A)及巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)等表達水平也呈顯著上升[12]。高血糖可通過糖基化終末產物(AGEs)促進骨吸收因子TNF-α、IL-6的合成、分泌，增加破骨細胞活性，從而促進骨吸收[13]。在另一項對糖尿病小鼠的研究中，糖尿病小鼠顱骨愈合程度明顯低于非糖尿病小鼠，僅為后者的40%，而若以AGEs對非糖尿病小鼠預處理，其顱骨愈合程度相較于未處理者明顯降低，提示AGEs參與了骨重建過程，具有增加骨吸收、減少骨形成的作用[14]。

2.1.3 高血糖對成骨細胞的影響

高糖可通過多種途徑誘導成骨細胞凋亡，包括蛋白激酶C(PKC)活化、AGEs形成及氧化應激等，從而抑制成骨細胞的分化；高糖環境下BGP、轉錄因子Dlx5c-bfal/Runx-2及Ⅰ型膠原等表達水平可呈下降趨勢；高糖還可激活細胞內的cAMP/PKA/ERK信號通路，刺激骨髓間充質干細胞(BMSCs)中抵抗素及過氧化物酶增殖物激活受體(PPAR-γ)等生脂標記物的表達，進而抑制成骨細胞的增殖、分化[11]。成骨細胞的分化、增殖減少，其分泌的堿性磷酸酶(ALP)和BGP隨之下降，進而導致骨形成減少[15]。

2.2胰島素及胰島素樣生長因子(IGF)

2.2.1 胰島素對骨代謝的影響

T1DM、T2DM患者均存在胰島素相對或絕對不足，而胰島素不足可影響機體骨代謝過程，導致DO的發生、發展[16]。胰島素不足引發OP的機制主要為：1)胰島素可協同PTH對腎臟1-α羥化酶的活性進行調節，刺激1，25-(OH)2D3的合成，從而促進腸鈣吸收。胰島素不足可影響1-α羥化酶的活性，腸鈣吸收下降，PTH分泌增加，從而刺激破骨細胞活性增強，促進骨吸收，導致骨代謝障礙[17]。2)胰島素可直接刺激成骨細胞表面的胰島素受體，促進細胞內氨基酸蓄積以及骨基質、骨膠原的合成、分泌。因此，胰島素不足可降低成骨細胞活性，引起骨礦化障礙、骨形成和轉換受阻[18]。3)胰島素可抑制腺苷酸環化酶(AC)活性，導致環磷酸腺苷(cAMP)合成減少，骨吸收下降。胰島素不足時AC活性增強，cAMP合成增多，導致骨吸收增強，骨量丟失[19]。4)胰島素不足可影響成骨細胞合成、分泌BGP，影響骨轉換、骨更新，從而降低骨礦化速率，骨吸收大于骨形成[20]。5)胰島素不足還可促進骨膠原分解，減少其合成，導致骨基質形成不足，骨礦化障礙。6)胰島素可抑制高血糖對BMSCs的毒性作用。胰島素分泌不足可加強該毒性作用，從而影響BMSCs分化為成骨細胞。

2.2.2 IGF對骨代謝的影響

IGF是一種多肽蛋白物質，其分子結構上與胰島素相似，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是長骨生長的必需因子之一，可刺激骨原細胞DNA的合成，促進成骨細胞的分化，使成骨細胞數量上升；能促使成骨細胞攝取氨基酸，刺激骨膠原合成、分泌；還可抑制骨膠原降解，從而調節骨吸收，維持骨量平衡[21]。IGF-2是一種多功能細胞增殖調控因子，OP患者BMD與IGF-2水平同時降低，表明IGF-2和OP有一定關系[22]。

2.3細胞因子對骨代謝的影響

2.3.1 TNF-α

TNF-α主要產生于單核-巨噬細胞，具有多種生物學作用。不僅具有殺傷或抑制腫瘤細胞、抗感染等作用，還能抑制成骨細胞功能和刺激破骨細胞增殖、分化，降低骨組織內鈣的沉積，減少骨礦化。Cesarec等[23]研究證實，長期高血糖促進AGEs水平上升，而AGEs結合于晚期糖化終產物受體(RAGE)促進Jurkat細胞合成分泌TNF-α，導致破骨細胞活性增加，從而加速骨量丟失。

2.3.2 IL-1

IL-1主要產生于單核-巨噬細胞，對骨代謝有一定影響，可使骨吸收增強2～4倍[24]。它一方面可直接促進破骨細胞前體細胞的分化成熟，導致破骨細胞活性增強；另一方面可間接通過其他細胞因子和激素介導，促進破骨細胞分化成熟，進而刺激骨的快速分解。糖尿病患者存在AGEs水平上升，Okazaki[25]利用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)技術檢測到AGEs可升高IL-1表達水平，從而使糖尿病患者體內骨吸收增加。

2.3.3 IL-6

IL-6是一種多能性細胞因子，主要由纖維母細胞、單核巨噬細胞等產生。實驗證實，IL-6與骨吸收密切相關[26]。成骨細胞、破骨細胞均有IL-6及其受體mRNA表達，IL-6可誘導破骨細胞基因表達，促進其分化、成熟，從而刺激骨吸收增加、骨形成減少[27]。T2DM患者處于高糖狀態刺激AGEs水平上升，而AGEs通過內質網應激(ERS)途徑,促進人成骨肉瘤MG63細胞分泌IL-6，從而增加骨吸收[28]。

2.3.4 瘦素

瘦素主要由脂肪細胞分泌，具有多種生物學效應，主要表現在抑制食欲、增加能量消耗、影響脂肪合成及內分泌。研究發現，瘦素受體表達于中樞神經系統及多種外周組織，可能是一種協調體質量、骨量與性腺功能關系的細胞因子[29]。另瘦素可抑制人骨髓基質細胞向脂肪細胞、破骨細胞分化，促進其向成骨細胞分化，從而刺激骨形成，維持骨量和骨質量[30]。瘦素是成骨細胞基因編碼產物，與成骨細胞功能及骨量關系密切。胰島素可促進瘦素的分泌，因此早期T2DM患者血清瘦素水平較高，表現為瘦素抵抗，而瘦素抵抗與骨量較高相關[31]。

2.3.5 轉化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是一種多功能多肽物，機體多種細胞均可分泌。實驗證實，低濃度TGF-β可促進破骨細胞的分化，高濃度則抑制其分化[32]。這可能與TGF-β改變了細胞上RANKL/OPG比例相關，即低濃度可促使RANKL/OPG比例上升，高濃度則促使該比例降低[33]。有研究[34]顯示糖尿病大鼠腎組織中下TGF-β表達明顯增加。提示，糖尿病患者TGF-β上升是骨量減少、骨脆性增加的重要因素之一。

2.3.6 骨保護素(OPG)

OPG主要由成骨細胞譜系的細胞合成分泌，可與NF-κB受體活化因子(RANK)競爭性地結合RANKL，導致破骨細胞分化的信號轉導途徑被阻滯，從而抑制破骨細胞分化[35]。OPG還對成熟破骨細胞的活性具有抑制作用，從而刺激破骨細胞凋亡。有文獻[36]報道，T2DM女性患者血清OPG水平比健康對照組低約30%，可能是由于糖尿病患者體內鈣、磷代謝紊亂，AGEs水平上升，成骨細胞活性被抑制，導致OPG合成分泌減少。有研究[37]表明，OPG是機體成骨、破骨的重要偶聯因子，不僅具有抗骨吸收作用，還可調節破骨細胞活性及其分化。

2.4微血管病變對OP的影響

糖尿病患者存在不同程度微血管病變，可影響骨的血流分布和神經營養，毛細血管通透性增加，微血管基膜增厚，造成骨組織相對供血不足和缺氧，影響骨重建，促進DO的發展[38]。糖尿病腎病時腎小管濾過、重吸收功能受損，尿鈣排泄增多，導致血鈣下降，代償性引起PTH分泌、骨鈣入血，從而影響骨的礦化[39]。糖尿病周圍神經病變可引起調節關節運動的反射障礙，關節和韌帶在負重時不能平衡重力負荷，骨組織在機械壓力下發生微細骨折，從而壓迫骨內微血管，導致骨營養缺乏，最終造成OP的發生[40-41]。

2.5降糖藥物對OP的影響

2.5.1 噻唑烷二酮類

羅格列酮、環格列酮和毗格列酮均能高選擇性的激動PPAR-γ，可誘導BMSCs向脂肪細胞表達，抑制成骨細胞的生成，導致細胞活性下降，造成骨形成率下降，已分化的骨細胞則不受其影響[42]。噻唑烷二酮類可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風險增加，且骨量的丟失程度與藥物劑量、使用時間有關[43]。

2.5.2 磺脲類

磺脲類藥物可能是通過增加cAMP而對磷酸酯酶催化劑的降解產生干擾，從而抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失[44]。它還能降低MC3T3E1細胞存活率，誘導成骨細胞自噬和凋亡的發生，抑制成骨細胞分化[45]。

2.6其他因素

2.6.1 遺傳因素

DO的發生發展可能與遺傳有一定的關系。程潔等[46]認為，T2DM患者骨量與維生素D受體(VDR)、I膠原受體(COLIA)和雌激素受體(EsR)基因多態性密切相關。另有研究[47]證實，基因型為Bb的糖尿病患者BMD低于基因型為bb型的患者，高于基因型為BB型的患者，表明BMD可被VDR基因多態性影響。

2.6.2 性激素

破骨細胞、成骨細胞上均有雌激素受體(ER)表達，雌激素主要通過ER對這兩種細胞發揮作用，從而抑制骨吸收、促進骨形成。雌激素缺乏則引起這兩種細胞的作用失衡。而隨著女性絕經年限、年齡的不斷增加，雌激素水平隨之顯著降低，影響成骨細胞的增殖分化及破骨細胞的吸收，導致骨量丟失[48]。另有研[49]究表明，T2DM男性患者血清睪酮水平與髖部BMD也呈一定相關性，可能由于睪酮可直接或經轉化為雌激素，從而對骨代謝進行調節。

3 結語

DO是一種多因素的代謝性骨病，發病機制錯綜復雜。進一步深入研究該病的發病機制，積極治療基礎疾病，嚴格控制血糖，篩查并及時控制OP相關危險因素，有利于有效地預防和治療OP，提高患者的生活質量。

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(責任編輯：羅芳)

ResearchProgressinPathogenesisofDiabeticOsteoporosis

SHIJing-jinga,b,HULingb

(a.2014GradeofMedicineDepartmentofGraduateSchool,NanchangUniversity,Nanchang330006,China; b.DepartmentofEndocrinology,theThirdAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang330008,China)

Diabetic osteoporosis(DO) is a chronic disease associated with diabetes mellitus.It belongs to the secondary osteoporosis(OP),which is characterized by hyperglycemia and reduction of bone mineral density.The incidence of OP is increasing in patients with diabetes,and it is prone to cause pathological fracture and disability.The relationships of DO to hyperglycemia,insulin,insulin-like growth factor,cytokines,microvascular lesion,hypoglycemic agents,genetic factors and sex hormones show that DO is a multifactorial metabolic bone disease with complex pathogenesis.The in-depth study of pathogenesis,active treatment of underlying disease,strict control of blood glucose and screening and timely control of risk factors are conducive to the prevention and treatment of OP.

diabetes; osteoporosis; pathogenesis

R587.1

A

1009-8194(2017)08-0097-04

2017-03-06

史晶晶(1983—)，女，碩士，主治醫師，主要從事內分泌與代謝學的研究。

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.08.040