糖皮質激素不同給藥方式的藥效學及藥動學最新研究進展

廖衛紅

廣西壯族自治區河池市第三人民醫院藥劑科，廣西河池 547100

糖皮質激素不同給藥方式的藥效學及藥動學最新研究進展

廖衛紅

廣西壯族自治區河池市第三人民醫院藥劑科，廣西河池 547100

近年來，哮喘發病率呈上升趨勢，臨床上常采用糖皮質激素進行治療，該藥物具有良好的抗炎作用，能促進患者較快恢復，而患者實施不同給藥方式具有不同的效果，因此，該院對糖皮質激素不同給藥方式的藥效學及藥動學最新研究進展進行相關綜述，為糖皮質激素治療哮喘的有效性和安全性提供依據。

糖皮質激素；不同給藥方式；藥效學；藥動學

支氣管哮喘為臨床上常見的氣道慢性變應性炎癥，若未對患者及時進行治療，易導致疾病進一步惡化，糖皮質激素為目前臨床常用的氣道抗炎藥物，能通過抑制人體氣道炎癥，從而達到控制哮喘發作目的。而傳統的糖皮質激素給藥方式分為靜脈和口服，從而限制該藥物在哮喘中的應用，通過采用吸入過程進行給藥，糖皮質激素能直接作用于患者呼吸道靶器官，其不良反應較少，被臨床廣泛應用[1]。因此，該院對糖皮質激素不同給藥方式的藥效學及藥動學最新研究進展進行相關綜述，見本文描述。

1 糖皮質激素概述

糖皮質激素也可以稱作為腎上腺皮質激素，為人體上腺皮質分泌的一類甾體激素，同時也可以應化學方式進行合成。自1855年以來，臨床學者一直研究腎上腺皮質激素的臨床應用和生理作用，1927年stewart、Rogoff學者對切除腎上腺的狗采用腎上腺勻漿提取物進行靜脈注射，使其存活，從而證明腎上腺皮質激素的存在，而學者臨床實驗結果推測，提取物的生物活性主要是由于單個物質引起的，后來臨床學者在提取物中分離出多種化合物，其中包括內源性糖皮質激素氫化可的松和可的松。糖皮質激素主要用于治療一般抗生素以及消炎藥無法治愈的炎癥，例如敗血癥、SAPS等，具有調節脂肪、糖、蛋白質生成、代謝以及抗炎作用。糖皮質激素的基本結構特征包括腎上腺皮質激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇側鏈以及糖皮質激素獨有的17α-OH和11β-OH。目前在臨床中，糖皮質激素概念不僅僅包括具有活性內源性物質和上述特征的物質，還包括經過結構優化具有活性和類似結構的人工合成藥物。

2 藥物動力學

藥動學主要是研究人體機體對藥物處置，以及藥物在人體排泄、代謝、分布、吸收等動態變化，而不同類型的糖皮質激素藥動學特征均為理化性質，其中血漿蛋白結合、分布容積、局部滯留、生物利用度是較為重要的評價參數[2]。

2.1 吸收

藥物被人體機體吸收的程度和速率常采用生物利用度進行度量，糖皮質激素的生物利用度包括肺內吸收和胃腸吸收兩個部分之和，藥物經患者口腔吸入后，20%左右的藥物進行患者肺內，80%左右的藥物殘留在患者口咽部，隨著患者吞咽進入其消化道，殘余的活性藥物進入患者體循環，而理想糖皮質激素應具有較小的口服生物利用度，其生物利用度不增加患者呼吸道的局部抗炎活性，在患者肺部高生物利用度易產生抗炎作用，影響其安全性[3]。

2.2 血漿蛋白結合

藥物被人體吸收后，經血液循環到達患者各組織器官過程被稱為分布，糖皮質激素全身給藥后主要分布在患者肝臟中，其次為胸腹水、腦脊液、血漿，脾和腎中分布較少。采用吸入方式，藥物首先在患者肺組織內增高達到最高峰值，隨后逐漸擴散到患者血液，采用核素示蹤能顯示藥物到達外周支氣管或者肺泡。而采用三維和二維成像技術在哮喘患者、健康體檢者中發現，患者吸入糖皮質激素后，其肺周邊分布顯著高于中央，具有較高肺部沉積率。血漿蛋白結合率和藥物是影響其在患者體內分布的主要因素，氫化可的松進入患者血液后約90%和血漿蛋白相結合，而潑尼松進行患者體內后大多和皮質激素結合球蛋白特異性相結合，其少部分和白蛋白相結合[4]。

2.3 局部滯留和受體親和力

糖皮質激素用過進行被動擴散，經患者細胞膜進入細胞漿內，能引起患者蛋白質復合物解離和結構改變。研究顯示，糖皮質激素發揮其藥理作用必須先穿過患者雙層磷脂細胞膜進行胞漿內，才能發揮抗炎作用，患者血管細胞、氣道上皮細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞等炎癥細胞均具有激素受體，而激素受體和糖皮質激素的親和力和藥效呈正相關，局部滯留時間較長，能利于糖皮質激素發揮抗炎活性[5]。

2.4 分布

在穩定狀態下的分布容積為糖皮質激素在體內藥物總濃度和血漿的相對濃度，其分布值較大，組織藥物濃度也較大，血漿藥物濃度較低，糖皮質激素分布容積和藥物親脂性密切相關，潑尼松龍在其治療范圍內和血漿蛋白結合呈現非線性，在藥動學上為高度劑量相關性[6]。

2.5 排泄和代謝

甲潑尼龍和潑尼松龍具有較好的口服生物利用度，主要在人體肝臟代謝，代謝物則由腎臟排泄，潑尼松龍藥動學呈現非線性，當該藥物到達一定濃度后，會發生飽和現象，而甲潑尼龍和潑尼松龍的藥動學大不相同[7]。

2.6 肺部滯留時間

影響吸入型糖皮質激素藥效的重要特性為藥物在肺部滯留時間和酯化作用、親脂性密切相關，高親脂性吸入型糖皮質激素具有較長的藥物作用時間、肺組織滯留時間、組織結合力。研究顯示糖皮質激素具有高度親脂性，能和人體脂肪酸科逆行結合形成脂肪酸酯。

2.7 前體藥

除了BDP和CIC外，大多數吸入型糖皮質激素均為活性形式，吸入給藥時易殘留部分藥物在患者咽喉部和口腔，殘留藥物易導致患者產生局部不良反應，經吞咽進入人體胃腸道后，易產生全身不良反應，以前體藥形式存在，能有效減少全身不良反應和藥物局部不良反應，吸入型糖皮質激素吸入人體肺內后，易與血漿蛋白高度結合，從人體肺部進入血漿后，迅速在肝臟代謝，因此，吸入型糖皮質激素為新型糖皮質激素的發展方向。

2.8 糖皮質激素的肺部沉積率和口腔

吸入型糖皮質激素在口咽部沉積主要是由于聲音嘶啞、口腔念珠菌感染、咽炎等因素而引起的，而糖皮質激素顆粒大小是影響人體肺內沉積的主要因素，顆粒小于2 μm能達到患者遠端肺泡以及終末細支氣管，顆粒大小在2～5 μm左右的藥物其主要沉積在人體細支氣管和氣管之間的氣道，顆粒大小＞5 μm藥物則沉積在人體口咽部。

3 藥效學

3.1 量效曲線和量效關系

糖皮質激素對治療哮喘具有顯著療效，但是由于糖皮質激素給藥方式的藥動學、特殊性具有復雜性，其劑量反應曲線未呈現簡單直線關系，而不同糖皮質激素的研究結果具有較大差異。通過雙盲對照研究，研究觀察了哮喘患者實施低劑量氟替卡松干粉劑與強的松對患者嗜酸性陽離子蛋白和痰酸性粒細胞、氣道高反應、哮喘癥狀、肺功能的影響。研究顯示，氟替卡松干粉劑在改善患者肺功能和氣道高反應性的比較中優于強的松[8]。

3.2 時效曲線和時效關系

時效曲線是指隨著時間變化的曲線，研究通過對哮喘患者分別給予不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入，研究顯示，霧化吸入布地奈德混懸液在1.5 h達到峰濃度，其血藥濃度變化轉為劑量依賴性，但不隨著藥物劑量的增加而增加。對10例患者實施醋酸潑尼松龍片口服，其藥物口服吸收迅速，在1～2 h能達到峰濃度，而無論是口服潑尼松龍或者潑尼松，兩者均能在患者血漿中同時出現。

4 不良反應

通過靜脈給予患者注射甲潑尼龍后，患者無嚴重不良反應，但是多數患者均伴有不同程度血糖增高情況，研究顯示，哮喘患者每日吸入低劑量糖皮質激素，其全身不良反應較少，但是給予患者長期吸入，易導致患者發生骨密度降低、腎上腺功能抑制等不良反應[9-12]。

5 小結

支氣管哮喘為臨床上常見的慢性變應性炎癥，其是由于氣道結構、介質、炎癥細胞之間相互作用而引起的急性支氣管手術、氣道高反應性、氣道壁水腫等癥狀，糖皮質激素為臨床上氣道抗炎藥物，能通過抑制患者氣道炎癥，控制患者哮喘疾病，其給藥方式分為靜脈和口服，上述兩種給藥方式易導致患者免疫抑制、骨代謝異常、血糖升高等不良反應發生，故限制了口服和靜脈兩種給藥方式在防治哮喘中的應用。

糖皮質激素由于給藥途徑不同、劑型不同而導致藥物效應大不相同，一般情況下采用注射藥物比口服作用快，由于其起效快，作用較為顯著。對于伴有急性哮喘患者應采用霧化吸入給藥方式，能有效降低患者病死率，預防復發情況，對患者具有良好的治療效果。而通過實施吸入治療，其具有不良反應小、使用方便、見效快、用藥劑量少等優點，現如今在臨床中被廣泛應用。由于該藥物給藥途徑具有特殊性，其藥效學和藥動學規律和傳統給藥方式大不相同，其主要受吸入裝置、顆粒大小、激素受體親和力等因素影響。雖然糖皮質激素吸入治療具有安全、高效等優點，但是患者實施丙酸氟替卡松和布地奈德治療后，存在皮質醇抑制效應，因此，研究全身作用較小、抗炎活性較強的糖皮質激素，為今后臨床研究方向。

（

）

[1]鄭妮,鄭晶晶,陳新,等.糖皮質激素不同給藥方式的藥效學及藥動學研究進展[J].華西藥學雜志,2012,26(4):391-394.

[2]郝敏,林江濤.糖皮質激素抵抗性支氣管哮喘診治進展[J].中華結核和呼吸雜志,2014,37(4):296-298.

[3]陳小嵐,金珊珊.慢性阻塞性肺疾病急性加重期應用糖皮質激素治療的進展[J].醫學綜述,2015,21(9):1636-1638.

[4]D'Amato G,Cecchi L,Liccardi G,et al.Social networks:A new source of psychological stress or a way to enhance self-esteem?negative and positive implications in bronchial asthma[J].Journal of investigational allergology& clinical immunology:official organ of the International Association of Asthmology(INTERASMA)and Sociedad Latinoamericana de Alergia e Inmunologie,2012,22(6):402-405.

[5]余力,謝正福.糖皮質激素在支氣管哮喘治療中的進展[J].國際呼吸雜志,2014,28(21):1325-1328.

[6]趙赫,劉忠民.糖皮質激素在急危重癥中的臨床應用進展[J].中國急救復蘇與災害醫學雜志,2016,11(3):303-306.

[7]何皓頔.吸入性糖皮質激素治療哮喘的進展[J].臨床內科雜志,2012,24(4):233-235.

[8]龔建化,何麗,張家洪,等.糖皮質激素不同給藥方式治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床研究[J].實用醫學雜志,2013,29(20):3325-3328.

[9]Dmitrieva-Zdorova EV,Voronko OE,Latysheva EA,et al. Analysis=of polymorphisms in T H2-associated genes in Russian patients with atopic bronchial asthma[J].Journal of investigational allergology&organ of the International Association;amp;clinical immunology:official organ of the International Association of Asthmology(INTERASMA)and Sociedad Latinoamericana de Alergia e Inmunologie, 2015,22(2):126-132.

[10]王曉龍,周向東.糖皮質激素胸腔內給藥的時相動力學特征[J].中國藥業,2014,13(5):28-29.

[11]張志堅,王新春,廖華,等.糖皮質激素的不同給藥途徑及時機對重度和極重度突發性聾療效的影響[J].聽力學及言語疾病雜志,2012,19(6):529-531.

[12]Syslová KB.o.hmová A,DemirbaE，et al.Immunomagnetic molecular probe with UHPLC-MS/MS:A promising way for reliable bronchial asthma diagnostics based on quantification of cysteinylorgan of the International Association leukotrienes[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis:An International Journal on All Drug-Related Topics in Pharmaceutical,Biomedical and Clinical Analysis,2013,81/82:108-117.

New Research Progress of Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Different Administration Methods of Glucocorticosteroid

LIAO Wei-hong
Department of Pharmacy,Hechi Third People’s Hospital,Hechi,Guangxi,547100 China

In recent years,the prevalence rate of asthma shows an increasing trend,and the glucocorticosteroid has a good anti-inflammatory effect thus promoting the rapid recovery of patients,and different administration methods have different effects,therefore,the review of new research progress of pharmacodynamics and pharmacokinetics of different administration methods of glucocorticosteroid can provide basis for the effectiveness and safety of glucocorticosteroid treatment of asthma.

Glucocorticosteroid;Different administration methods;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics

R96

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2017.03.03.29

2017-06-23；

2017-07-12

廖衛紅（1973-），女，廣西百色人，本科，主管藥師，研究方向：醫院藥學方面。