糖尿病患者無癥狀性低糖血癥的神經影像學研究進展

陳 早，趙 衡，劉進才

·前沿進展·

糖尿病患者無癥狀性低糖血癥的神經影像學研究進展

陳 早，趙 衡，劉進才

低糖血癥是糖尿病常見并發癥之一，無癥狀性低糖血癥是指患者無典型低糖血癥癥狀但血糖≤3.9 mmol/L，其在老年2型糖尿病患者中較為常見，如處理不及時則會危及患者生命安全。腦功能成像技術通過觀察局部腦灌注、葡萄糖攝取或代謝率等而反映腦局部活動變化，有助于分析無癥狀性低糖血癥患者大腦功能特性及其對腦皮質功能的影響，進而指導臨床治療等。本文對糖尿病患者無癥狀性低糖血癥的神經影像學研究進展進行綜述。

糖尿病并發癥；低血糖癥；無癥狀疾??；正電子發射斷層顯像術；磁共振成像

大腦是一個高度活躍的器官，而維持腦代謝的能量幾乎完全來源于葡萄糖[1-2]。低糖血癥是糖尿病常見并發癥之一，其不僅會導致腦代謝變化，還會導致認知功能下降[3]。無癥狀性低糖血癥是指患者無典型低糖血癥癥狀但血糖≤3.9 mmol/L，在老年2型糖尿病患者中較為常見，但由于其起病隱匿、不利于及時采取有效措施，因此可導致糖尿病患者嚴重低糖血癥發生風險升高。腦功能成像技術可通過觀察局部腦灌注、葡萄糖攝取或代謝率等而反映腦局部活動變化，有助于分析無癥狀性低糖血癥患者大腦功能特性及其對腦皮質功能、大腦能量代謝、代謝調控中央通路等的影響，進而為臨床采取有效干預措施提供指導。本文對糖尿病患者無癥狀性低糖血癥的神經影像學研究進展進行綜述如下。

1 低糖血癥

1.1 低血糖反應 低血糖反應是糖尿病患者降糖治療過程中常見并發癥之一。監測血糖的傳感器主要位于大腦，并通過下丘腦-垂體軸引發應激反應，血糖開始下降時內源性胰島素停止分泌，腸高血糖素釋放增多，血糖持續下降則可誘發應激反應，導致交感神經系統激活并促進兒茶酚胺、皮質醇及生長激素的釋放[4-6]，這一系列反應最終導致內源性葡萄糖生成增多及外周血葡萄糖利用減少，即低血糖反應[2]。此外，腦循環血流量增加需要更多的葡萄糖[7-8]，但由于糖尿病患者部分相鄰的胰島功能性β細胞與α細胞間連接程度降低，分泌內源性胰島素的能力下降，因此導致患者對抗血糖反應的能力減退，最終導致腸高血糖素釋放不足及低糖血癥。

1.2 低糖血癥癥狀 低糖血癥患者主觀癥狀與其應激反應相關，可分為自主神經相關癥狀(與腎上腺素自主應激反應相關，如出汗、心悸、震顫等)、神經低糖血癥癥狀(如意識模糊、注意力不集中、嗜睡、頭暈等)和其他癥狀(如視力模糊、饑餓等)[9-11]。由于多數糖尿病患者存在負反饋調節機制障礙，因此機體對低血糖事件的敏感性降低，一般常在出現嚴重低糖血癥時才會意識到。此外，較長時間的輕度低糖血癥(如血糖3 mmol/L持續2 h)也可誘發負反饋調節機制障礙，極易誘發無癥狀性低糖血癥[12-13]。

1.3 無癥狀性低糖血癥 研究表明，無癥狀性低糖血癥可發生于糖尿病病程的任意階段，糖尿病病程達15年的1型糖尿病患者更易發生無癥狀性低糖血癥[14]。無癥狀性低糖血癥患者自身應對能力不足，嚴重低糖血癥、癲癇及昏迷發生風險增加約6倍[13，15]；此外，雖然合理使用胰島素可降低無癥狀性低糖血癥患者嚴重低糖血癥發生風險，但僅有約1/2的患者治療后能恢復對低糖血癥的感知[16-17]。

2 腦功能成像技術

2.1 正電子發射斷層顯像(PET) PET利用正電子核素標記葡萄糖及其類似物等，通過觀察病灶對標記物的攝取而反映其代謝變化，從而為臨床提供診斷疾病的生物代謝信息。大腦對葡萄糖的攝取率和代謝率可反映神經元活性，通過計算標記物的分布和含量等可生成全腦或局部腦活動的PET圖像。大腦活動時神經元或膠質細胞常攝取葡萄糖及其類似物，進而透過血-腦脊液屏障進入腦內并發生磷酸化，但由于其不能進一步代謝，因此會滯留于腦細胞內[1，18-19]。PET標記的葡萄糖類似物包括18F標記的2-脫氧葡萄糖(18F-FDG)和11甲基-D-葡萄糖(CMG)，不同神經元受體與轉運蛋白或神經遞質前體的放射性標記配體結合會生成不同神經元通路的PET圖像，PET主要通過顯示滯留于腦細胞內的上述標記物而獲取大腦細胞代謝及活動信息[20-21]。同時，由于神經血管耦合，因此神經元和/或星形膠質細胞代謝變化所致全腦或局部腦組織灌注變化可間接反映神經元活動區域變化。18F-FDG-PET數據采集時間需要1 h左右，而15O標記水的t1/2及PET成像時間均較短，能更方便地觀察神經元活動時腦組織灌注變化，因此全腦或局部腦組織灌注PET成像常采用15O標記水[22-23]。值得注意的是，PET輻射性較大，一般不宜用于系列研究、妊娠期婦女或兒童。

2.2 功能磁共振成像(fMRI) 與PET相比，fMRI無輻射，是一種非侵入性活體腦功能檢測技術，已成為研究人腦高級活動的重要影像學檢查技術。廣義的fMRI包括彌散加權成像(DWI)、灌注加權成像(PWI)、血氧水平依賴性磁共振功能成像(BOLD-fMRI)及磁共振波譜成像(MRS)等，其中BOLD-fMRI主要根據氧血紅蛋白和去氧血紅蛋白磁場效應來反映局部神經元活動，能夠無創、實時地呈現人腦在各種神經活動狀態下的功能圖像，包括靜息態和任務態[24-25]。在有關腦代謝的研究中，fMRI也常用于觀察全腦或局部腦組織灌注變化，與采用15O標記水的PET相比，fMRI不需要靜脈注射放射標記示蹤劑或對比劑，如動脈自旋標記(ASL)磁共振成像技術主要利用反轉脈沖標記上游動脈血中質子，繼而在下游動脈血中捕獲標記質子并成像(包括連續法和脈沖法)，繼而通過減影技術獲取相關血流量信息，較PET簡單、易行[26]。

3 無癥狀性低糖血癥的神經影像學研究進展

3.1 葡萄糖感應機制及應答反應 尋找中腦和丘腦中葡萄糖的潛在傳感器是當前無癥狀性低糖血癥神經影像學研究的熱點之一。PAGE等[27]通過對健康志愿者注射胰島素而誘發無癥狀性低糖血癥，經ASL磁共振成像發現下丘腦灌注增加先于反調節激素的釋放。MUSEN等[28]采用BOLD-fMRI進行研究發現，與血糖相似的無糖尿病者相比，糖尿病并無癥狀性低糖血癥患者下丘腦信號變化最大，下丘腦活動程度明顯增強，且近期血糖較高者活動程度增加幅度較大。

TEH等[8]采用15O標記水的PET分別觀察健康志愿者在血糖持續正常、低糖血癥及血糖恢復期的應答反應，發現大部分志愿者在相同皮質區域出現灌注改變，低糖血癥早期可見參與內感受和自主神經應激反應的前扣帶皮質(ACC)和丘腦枕區灌注增加，且其與兒茶酚胺分泌增多相關；隨著低糖血癥持續進展，可以觀察到腹側紋狀體、前額和島狀皮質區(參與反饋通路、味覺和食欲控制)灌注增加；血糖恢復期由于皮質醇、生長激素分泌持續增多，ACC灌注持續增加，而丘腦枕區和杏仁核區灌注開始降低[8]。研究表明，無癥狀性低糖血癥患者腦垂體、下丘腦區灌注改變與皮質醇及生長激素分泌增多有關，杏仁核區(對應激反應表現為覺醒和警惕的相關區域)灌注增加，而參與記憶功能的海馬旁回及海馬區灌注降低，使記憶形成或鞏固受阻[29-30]。因此，PET可觀察血糖對參與下丘腦-垂體軸反應的不同腦區灌注變化的影響，而無癥狀性低糖血癥所致腦區灌注變化有利于激活負反饋調節機制，其中ACC灌注變化可能是參與主觀意識交感神經系統反應的結果。

3.2 血糖監測 無癥狀性低糖血癥所致應激反應可發生于慢性高糖血癥患者血糖正?；蜓禽^高時[31]，但在相關神經影像學研究中還沒有發現有關糖尿病患者腦葡萄糖轉運下調的證據[32]。SEGEL[33]分別對健康志愿者在未發生低糖血癥時及誘發低糖血癥24 h后采用11C標記葡萄糖進行PET檢查，結果發現其未發生低糖血癥時與誘發低糖血癥24 h后腦葡萄糖攝取量并無明顯變化。BINGHAM[34]在糖尿病患者急性低糖血癥發作1 h內控制低糖血癥癥狀并使其恢復至正?；蜓恰? mmol/L時行CMG-PET檢查，結果發現有癥狀患者與無癥狀患者大腦血糖含量均降低，而有癥狀患者腦葡萄糖代謝率高于無癥狀患者，而由于腦葡萄糖代謝率能夠在一定程度上反映腦活動變化，因此推測無癥狀性低糖血癥患者大腦皮質活動度較低，可能存在皮質功能障礙。

3.3 無癥狀性低糖血癥相關腦區變化 CRANSTON等[35]采用18F-FDG-PET對禁食的血糖正常的1型糖尿病患者進行研究發現，其全腦對葡萄糖的攝取減少。雖然無癥狀性低糖血癥患者的腦葡萄糖攝取率不能通過18F-FDG-PET進行精確計算，但直接測量攝取18F-FDG示蹤劑的結果表明，無癥狀性低糖血癥患者下丘腦及腦干區域18F-FDG攝取率降低，與BOLD-fMRI顯示的該區域腦活動度降低結果相一致[35-36]。研究表明，與有低血糖癥狀的糖尿病患者相比，BOLD-fMRI顯示的糖尿病并無癥狀性低糖血癥患者腹側紋狀體和應激反應相關腦區(杏仁核和腦干)活動度降低，這可能與負反饋調節激素反應及低血糖癥狀減輕有關；此外，BOLD-fMRI還顯示，有低血糖癥狀的糖尿病患者參與特征感知的眶額皮質和前額葉皮質活動度降低，而糖尿病并無癥狀性低糖血癥患者眶額皮質和前額葉皮質活動度輕度增加[37-38]。筆者據此推斷，糖尿病并無癥狀性低糖血癥患者葡萄糖感應機制和應答反應相關腦區活動度降低。

3.4 無癥狀性低糖血癥相關認知功能 目前，神經影像學檢查技術不僅應用于無癥狀性低糖血癥患者感知障礙的病因及發病機制研究，還用于觀察患者執行任務期間無癥狀性低糖血癥對局部腦區活動度的影響。BOLO等[39]采用BOLD-fMRI進行的研究發現，無癥狀性低糖血癥患者在執行數字工作記憶任務時額葉及頂葉皮質、島葉、丘腦、小腦活動度增加，提示相應腦區皮質功能的評定須同時進行；無癥狀性低糖血癥患者在執行工作記憶任務期間額葉和頂葉皮質、島葉、丘腦、小腦活動度降低，記憶任務難易程度相似時糖尿病患者腦區活動度較非糖尿病患者明顯降低。大量研究表明，低糖血癥可導致糖尿病患者認知功能進行性減退及癡呆發生風險增高[40-43]，分析其可能的原因包括以下幾個方面：(1)低糖血癥可導致神經元凋亡，且多數糖尿病患者為老年人，自身神經元可塑能力有限；(2)低糖血癥會促進血小板聚集及纖維蛋白原形成，導致微血管疾病發生風險升高；(3)低糖血癥會導致與學習及記憶功能有關的腦區損傷[44]。但目前低糖血癥相關認知功能障礙的具體機制尚不明確，有待于進一步研究。

3.5 低糖血癥癥狀喪失 動物實驗發現，低糖血癥發作時血漿葡萄糖含量降低，通過上調位于內皮細胞的葡萄糖轉運蛋白(GLUT1)和位于神經元的葡萄糖轉運蛋白(GLUT3)可提高腦葡萄糖轉運以維持腦組織葡萄糖代謝需求，有利于抑制應激反應及負反饋調節[45-47]。理論上講，為維持腦組織正常葡萄糖代謝，全腦血容量會反應性增加以便在出現低血糖反應時能夠維持腦功能，但通過腦電圖或認知功能檢查發現，血糖相似的有低糖血癥病史的志愿者與伴或不伴有無癥狀性低糖血癥的糖尿病患者均會出現神經元功能障礙，且血糖降至3.0 mmol/L左右時，不論有或無癥狀者多項選擇反應試驗均出現劣化[38]。腦功能性神經影像學研究表明，雖然無癥狀性低糖血癥患者腦內葡萄糖含量稍低時部分皮質功能保留，但其引起認知功能降低的血糖變化程度通常低于誘導應激反應的血糖變化程度[32,48]，無癥狀性低糖血癥雖然是機體短期緩解低糖血癥而導致腦皮質功能下降的保護性反應，但同時也導致了低糖血癥癥狀的喪失，反而會降低患者對低糖血癥的主觀感知，不利于低糖血癥的及時發現及恢復，甚至會加劇低糖血癥，導致嚴重低糖血癥及腦皮質功能喪失等。

3.6 低糖血癥相關主觀感知 腦功能性神經影像學研究表明，無癥狀性低糖血癥患者下丘腦、垂體及參與應激反應或癥狀感知的腦區(如ACC、杏仁核和腹側紋狀體區)灌注降低，而背外側前額葉皮質和外側前額皮質對低糖血癥不敏感，進而導致患者對低糖血癥所致應激反應感知障礙及對低糖血癥保護反應障礙[31，49]。缺乏對應激反應的感知及對低糖血癥的保護反應障礙可能會導致糖尿病患者主動進行避免后期低糖血癥相關健康管理活動的積極性降低，患者可能會由于缺乏進行健康管理的動力而在日常生活中很難堅持糖尿病相關的健康管理[50]。研究表明，雖然控制血糖相關健康教育有助于提高糖尿病患者健康管理能力，但其只能使約1/2的無癥狀性低糖血癥患者恢復感知，其余患者則需通過心理療法及健康管理行為而恢復感知[17]。因此，在對糖尿病患者進行健康管理的同時還應注意采用神經影像學檢查技術進行腦組織灌注變化的監測，以便于臨床精準管理和及時干預無癥狀性低糖血癥所致主觀感知障礙。

4 小結

無癥狀性低糖血癥在老年2型糖尿病患者中較為常見，但由于其起病隱匿，因此不利于臨床及時采取有效干預措施，可導致糖尿病患者嚴重低糖血癥及心腦血管疾病發生風險升高，甚至危及患者生命安全。PET、fMRI等腦功能成像技術通過觀察無癥狀性低糖血癥患者下丘腦-垂體軸反應及腦區活動度，可準確分析患者腦功能改變，這為綜合分析糖尿病并無癥狀性低糖血癥患者大腦功能特性及其對腦皮質功能的影響等提供了更加豐富的信息，可為臨床采取有效干預措施提供參考。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Progress on Neurological Imaging Examination for Diabetic Asymptomatic Hypoglycemia

CHENZao，ZHAOHeng，LIUJin-cai

DepartmentofRadiology，theFirstAffiliatedHospitalofSouthChinaUniversity，Hengyang421001，ChinaCorrespondingauthor：LIUJin-cai，E-mail：liujincai6353@sina.com

Hypoglycemia is one of common complications of diabetes，asymptomatic hypoglycemia means blood glucose equal or less than 3.9 mmol/L without typical hypoglycemia symptoms；asymptomatic hypoglycemia is common in elderly patients with type 2 diabetes mellitus，which will endanger the patients′life without timely intervention.Brain functional imaging technology can reflect the changes of local brain activity by observing local cerebral perfusion，glucose uptake rate or glucose metabolic rate，is helpful to analyze the brain functional characteristics and the impact on cortex function in diabetes patients complicated with asymptomatic hypoglycemia，and then provide reference for the clinical treatment.This paper reviewed the progress on neurological imaging examination for diabetic asymptomatic hypoglycemia.

Diabetes complications；Hypoglycemia；Asymptomatic diseases；Positron-emission tomography；Magnetic resonance imaging

湖南省自然科學基金資助項目(14JJ2086)；衡陽市科學技術發展計劃項目(2013KJ52)；湖南省高等學?？茖W研究重點項目(14A126)

劉進才，E-mail：liujincai6353@sina.com

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.02.003

2016-12-10；

2017-02-18)

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CHEN Z，ZHAO H， LIU J C.Progress on neurological imaging examination for diabetic asymptomatic hypoglycemia[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(2)：8-12.

421001湖南省衡陽市，南華大學附屬第一醫院放射科