二甲雙胍治療肥胖合并2型糖尿病患者研究進展

天津港口醫院（300456）劉佩娟

糖尿病是臨床常見的慢性內分泌系統疾病，以持續高血糖為主要臨床表現，多使用藥物治療，代表藥物包括二甲雙胍、胰島素、格列齊特等，能夠有效降低血糖，促使血糖在一段時間內處于正常范圍內，可從一定程度上降低不良并發癥發生風險，減輕糖耐量受損嚴重程度。其中二甲雙胍用于糖尿病的治療已經歷經半個世紀[1][2]。本文將二甲雙胍治療肥胖合并2型糖尿病的病因病機、治療情況等進行綜述，旨在為合并肥胖的2型糖尿病患者應用二甲雙胍進行治療提供具有一定可靠性的理論指導。

1 二甲雙胍概述

二甲雙胍是全世界范圍內目前應用范圍最廣泛的口服抗高血糖藥物之一。二甲雙胍經口服進入人體后，多經小腸吸收入血，降血糖作用主要體現在空腹狀態下對機體糖異生作用的抑制，減少肝臟內合成葡萄總量以及向外輸出量，但對胰島素分泌無任何促進作用。二甲雙胍在體內僅依靠腎臟排泄，但小腸壁以及腎臟等區域累積風險較高。近幾年來，研究人員發現，二甲雙胍除了能夠降低血糖、提高胰島素敏感性之外，還可用于多囊卵巢綜合征、部分腫瘤以及心血管疾病的治療過程中。長期研究發現，持續長時間使用二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征患者的治療，可從一定程度上降低患者孕早期流產率，以及合并糖尿病的風險，還可避免孕婦體重增長過快，并在此基礎上提升胰島素的敏感強度[3][4]。另一項關于二甲雙胍的研究發現，長期使用二甲雙胍治療的患者心血管疾病發生風險及癌癥發生風險均有所降低，加上能夠減少尿白蛋白體內排泄率，從一定程度上減少腎臟受損程度，降低糖尿病合并腎病的發生風險。但二甲雙胍用于治療糖尿病同樣存在一定的不良反應發生風險，比如惡心嘔吐等胃腸道反應、過敏反應、味覺下降，以及乳酸性酸中毒等，偶見重癥不良反應，如休克、心衰、死亡等[5]。因此過敏體質患者需謹慎使用二甲雙胍。

2 二甲雙胍與肥胖合并2型糖尿病之間的關系

2型糖尿病患者體內存在胰島素抵抗情況，伴發胰島素合成量不足，隨著糖尿病病情進一步惡化，可逐漸發展成胰島素分泌量嚴重不足。大量研究已經證實，肥胖是造成血壓過高、血糖過高以及糖耐量異常的主要危險因素之一，而且肥胖人群體內代謝紊亂程度比較明顯，在糖尿病治療過程中減輕體重，有助于改善血脂代謝情況，以及降低胰島素抵抗程度。據藥代動力學研究顯示，糖尿病患者口服二甲雙胍之后，體內肝臟輸出葡萄糖總量減少，胰島素敏感性獲得提升，促使人體外周組織對葡萄糖的利用情況獲得提升，同時，由于對脂肪分解的抑制，致使葡萄糖在腸道內的吸收率明顯降低。而且二甲雙胍還能夠參與人體內脂肪因子的生成及釋放過程，產生一定的干擾作用，通過對內分泌系統功能的干擾及影響，從而促進胰島素提高其敏感性[6][7]。

肥胖患者往往合并非酒精性脂肪肝，但非酒精性脂肪肝多無典型臨床表現，或僅出現谷丙轉氨酶輕度上升，肝臟輕度腫大。非酒精性脂肪肝患者中不足1/3能夠惡化成非酒精性肝炎，若病情進一步惡化，可發展至肝硬化，甚至肝癌。隨著現代社會的不斷發展，民眾生活方式也隨之發生改變，生活不規律、三餐不定時、暴飲暴食、工作生活壓力過大等因素的作用下導致2型糖尿病合并肥胖患者數量不斷提升。若肥胖合并糖尿病患者參加體檢，往往發現體內糖脂代謝紊亂，并存在氧化應激反應，而且體脂率過高，血脂含量過高，很多患者血壓也出現異常增長。目前，非酒精性脂肪肝的具體發病機制仍不明確。當體內胰島素含量過高時，很容易導致胰島素對糖類合成抑制作用的減弱，以及對脂肪分解過程的干擾程度降低，如上文所述，外周分泌脂肪作用增強，這就導致FFA水解產物進入肝臟。需要注意的是，FFA是甘油三酯在體內合成的原料之一，其含量上升可促使體內甘油三酯代謝紊亂，當肝臟內甘油三酯超過向外輸出總量時，能夠致使肝細胞脂肪變性。另一方面，肝細胞可因體內應激性氧化反應產物過多而發生脂質過氧化，造成肝細胞受損，病情進一步發展，與上文所述一致，肝細胞逐漸由脂肪變性發展至肝臟纖維化，甚至癌變。但炎癥介質是否參與肝細胞凋亡過程，是否因此導致糖尿病等說法仍然存在較大爭議。

通常情況下，肥胖合并糖尿病患者確診非酒精性脂肪肝后，通常依靠對肝臟的直接治療，以及改善代謝綜合征情況進行治療。其中直接治療肝臟是通過保護肝細胞、提高抗氧化能力等措施進行藥物治療，典型藥物包括維生素E、甜菜堿、水飛薊素等，但由于維生素E具有促使TG合成量上升的作用，因此合并酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者要謹慎使用。而改善體內代謝綜合征的藥物主要包括增加胰島素敏感性的藥物，如二甲雙胍、吡格列酮、降脂藥物、腸促胰島素相似的藥物等，但二甲雙胍關注率最高。據某項文獻報道，合并非酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者使用二甲雙胍3個月后，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶大幅度降低，但使用半年以后，轉氨酶逐漸恢復上升，這就導致二甲雙胍對轉氨酶的降低作用，特別是長期作用受到比較嚴重的質疑，但單純更改生活方式無法改變該情況，應結合其他藥物進行綜合性治療。

據某項文獻報道，肥胖合并糖尿病患者經二甲雙胍進行治療，其血糖控制程度明顯高于非二甲雙胍治療組，但需要注意是，二者之間發生不良并發癥率差異不大。肥胖合并糖尿病患者經二甲雙胍治療安全性較高，而且還因對氧化應激反應的弱化作用，可避免糖尿病腎臟損傷。

3 結語

綜上所述，肥胖可作為糖尿病發病的主要誘發因素之一，反之亦然，治療難度較大，而且存在一定的非酒精性脂肪肝及腎臟損傷風險，應用二甲雙胍可有效控制血糖，改善高血糖狀態，促使生活質量回歸正常狀態，不良并發癥發生風險較低，具有良好的用藥安全性，值得進一步在臨床上應用及推廣。