妊娠期糖尿病診治的研究進展

天津市第二醫院（300140）林順芬

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期首次發現或發生的不同程度的糖耐量異常，不包括已經存在的糖尿病。近些年，GDM的發病率明顯上升，引起了產科醫師的高度重視，WHO于1979年將GDM定為糖尿病的獨立類型[1][2]。其屬多因素疾病，對孕婦及胎兒均有較大的危害，易出現巨大兒、肩難產、新生兒低血糖等高風險情況。

1 病因學

1.1 遺傳因素 HLA-Ⅱ類基因是已知的與人群糖尿病易感性最具相關性的遺傳基因。研究證實其基因型(HLA-DR3-DQ2/X、DR4-DQ8/X和MICA5.0/5.1)與1型糖尿病和妊娠期糖尿病，尤其是自身免疫性有密切關系?；请孱愂荏w1(SUR1)基因附近存在與2型糖尿病風險相關的功能改變的位點。Rissanen等對GDM和2型糖尿病患者胰島素分泌的研究中發現GDM易感基因可能為SUR1基因24內含子C等位基因及31外顯子A等位基因[3][4]。尾加壓素Ⅱ(UⅡ)基因和葡萄糖激酶(GCK)基因與GDM發病有潛在聯系。

1.2 胰島素抵抗(IR) IR是GDM發病的病理生理基礎。C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、瘦素和脂聯素等因子也可引起IR。脂聯素與IR密切相關，是目前發現在IR時血檢濃度唯一下降的物質。脂聯素能顯著改善IR，增強外周組織對胰島素的敏感性。不同治療方法的GDM患者之間的脂聯素濃度差異無統計學意義。瘦素具有調節脂肪代謝等重要作用，研究發現，GDM患者血清瘦素、TNF-α、CRP濃度明顯高于正常孕婦，并與IR呈正相關。高水平的TNF-α不但與非孕人群的胰島素抵抗有關，也與孕期的胰島素敏感性降低相關。遺傳學中認為可能是胰島素受體后信號傳導障礙導致IR；還有觀點認為肥胖者內臟脂肪組織的慢性系統性炎癥導致IR，IR是肥胖的嚴重并發癥[5][6]。

1.3 炎癥因子 目前發現的與IR有關的炎癥因子主要是CRP、TNF-α、白介素6(IL-6)等，其水平的變化會影響機體IR水平的變化。高水平CRP是GDM的高危因素。GDM患者血清TNF-α和瘦素濃度最高，脂聯素濃度最低，并發現在孕14～20周TNF-α和瘦素與BMI呈正相關，通過模型進行線性回歸研究分析發現IL-6(G-174C)的基因多態性與胰島素敏感性具有獨立相關性，脂聯素與BMI呈負相關[7]。

1.4 脂肪細胞因子 脂肪因子包括視黃醇結合蛋白-4(RBP-4)、脂聯素、內脂素、瘦素等。脂肪細胞因子在GDM的發生和發展中也發揮重要作用。GDM患者的血清RBP-4水平高于正常孕婦，RBP-4是一種新的參與胰島素抵抗的脂肪因子。可作為GDM發生風險的預測指標。內脂素具有類胰島素作用，隨著妊娠的進展，血清內脂素水平發生變化，其水平的升高與IR指數呈相關性，是GDM獨立的預測因素。

2 篩查與診斷標準

為減少臨床中GDM對母嬰健康的危害，早期篩查和干預是近年來GDM研究者所關注的一個熱點。妊娠早期出現GDM的患者往往不出現臨床癥狀，空腹血糖也可能正常。當檢查發現血糖升高時，機體損害已經出現，機體已處于失調狀態。

與GDM篩查相關的指標包括內臟素，研究發現其血清濃度在妊娠11周～13周明顯上升，脂聯素濃度下降，瘦素水平及血清載脂蛋白CⅢ的升高與GDM發生風險正相關。這些指標聯合檢測可為GDM提供早期有效的篩選指標。

經典的GDM篩查方式是1964年美國提出的與妊娠24周～28周間的口服糖耐量試驗（OGTT）。其檢查時間在中孕時期。隨后研究表明對妊娠前3個月的相關代謝因子進行分析，可加強GDM風險預測的準確性。GDM診斷標準的制定始于1964年，然而傳統的診斷標準缺乏對妊娠結局的考慮，2011年ADA建議GDM新的診斷標準為IADPSG的標準。2011年12月我國衛生行業標準建議采納ADA的標準，建議有GDM高危因素者首次產檢首先進行GDM合并妊娠的診斷。并對其兩項及以上異常者進行治療。HAPO研究始于2000年7月，研究結果表明，隨OGTT檢測各點血糖值級別的增加，各種不良妊娠結局的發生率均明顯增加。制定統一合理的GDM的診斷標準，對于改善妊娠婦女及胎兒的近遠期結局有著深遠影響。

3 治療策略

GDM病人病情不能經飲食及運動控制時需配合藥物治療，主要為胰島素治療，降糖藥物的治療。胰島素是目前治療GDM的首選降血糖藥物，美國內分泌協會推薦GDM患者在需胰島素治療時一般選用短效和中效胰島素，優先使用門冬胰島素或賴脯胰島素。地特胰島素是一種新型長效胰島素類似物，獲得FDA批準，孕期使用地特胰島素可以顯著降低孕婦空腹血糖及低血糖的發生率。胰島素的劑量要根據孕婦的人體情況調整，其體質量、孕期的增加和胎兒的成長均應考慮，妊娠的最后4周孕婦的胰島素需要量要及時減少，包括基礎量和追加量。對于降糖藥物應用于GDM，美國糖尿病協會(ADA)尚未提供任何具體建議，全球的權威性機構也并未推薦任何口服降糖藥物應用于GDM。故其臨床應用及療效需進一步研究。用于治療糖尿病的藥物如二甲雙胍，自由穿過胎盤，但并無對動物或胎兒具毒性及致畸性的報道。格列本脲是第二代磺脲類降糖藥物，有相關Meta分析報道，格列苯脲與胰島素具有等效性，對新生兒死亡率、早產兒的發生及先天性異常等無顯著影響，但與胰島素相比，格列苯脲可顯著提高巨大兒和大于胎齡兒的發生風險。

臨床中仍有學者探究中藥治療胰島素抵抗和增加胰島素敏感性的作用，以及因GDM患者焦慮及抑郁癥狀明顯，其心理治療的需求性和臨床作用依然需要臨床試驗的證實。NEWELL也闡述了基因治療GDM的廣闊前景，對其基因水平的干預以獲得更好的妊娠結局。