植物多酚防治肺動脈高壓的研究進展*

孟涵燕 趙潔 李依玲 朱星諭 袁琳波

(1.溫州醫科大學第一臨床醫學院；2.溫州醫科大學基礎醫學院生理教研室，浙江 溫州 325000)

綜 述

植物多酚防治肺動脈高壓的研究進展*

孟涵燕1趙潔1李依玲1朱星諭1袁琳波2△

(1.溫州醫科大學第一臨床醫學院；2.溫州醫科大學基礎醫學院生理教研室，浙江 溫州 325000)

肺動脈高壓(Pulmonary artery hypertension，PAH)是以肺小動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要特征的一種疾病。肺血管的增生和重構導致肺血管阻力進行性增加，最終引起右心室功能衰竭。PAH的病因很復雜，其發病機制也尚未完全闡釋清楚，治療效果并不理想。深入探究肺動脈高壓的發病機制，找到防治肺動脈高壓的新藥物已成為國內外研究的熱點。而植物多酚因其顯著的抗炎、抗氧化能力成為新的治療肺動脈高壓的候選藥物。本文將從肺動脈高壓的病因與發病機制及植物多酚對肺動脈高壓的治療進展進行綜述。

植物多酚；肺動脈高壓；發病機制

1 肺動脈高壓(Pulmonary artery hypertension，PAH)的病因和發病機制

肺動脈高壓是指肺動脈壓力進行性升高，超過一定界值時的一種血流動力學和病理生理學狀態，其發生機制非常復雜，涉及離子通道、信號通路、細胞因子、活性介質、神經因素等多條途徑。迄今為止，肺動脈高壓的發病機制和調節機制尚未完全闡釋清楚，但比較認可的是肺血管的收縮和重構在肺動脈高壓中的作用。持續的肺血管收縮和肺動脈平滑肌細胞(Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖導致肺血管重構，其表現為肺動脈肌性血管層增厚，無肌性血管層出現新生肌層和叢狀病變。另有研究表明，肺動脈高壓時氧自由基和炎癥因子釋放的增加，可加重肺血管內皮的損傷、凋亡和脫落。血管內皮受損后，血管舒張因子和血管收縮因子失調，使血管平滑肌促有絲分裂和抗有絲分裂失衡，PASMCs增殖，從而導致肺血管重塑，同時鈣離子的內流增多也導致平滑肌細胞的收縮，最終致肺動脈高壓形成[1]。

1.1 肺血管活性物質的失衡

肺血管收縮與舒張是由肺血管內皮分泌的收縮因子和舒張因子共同調控的，前者主要為血栓素A2(Thromboxane A2，TXA2)和內皮素-1(Endothelin-1，ET-1)等，后者主要為前列環素(Prostaglandin I2，PGI2)和一氧化氮(Nitric oxide，NO)等，內皮受損將導致收縮與舒張失去平衡[2]。

1.1.1 前列環素(PGI2)的減少

PGI2是膜磷脂釋放的花生四烯酸的代謝產物，主要由血管內皮細胞產生，是重要的血管內皮舒張因子。它通過刺激環磷酸腺苷(cAMP)的生成引起肺血管平滑肌舒張并抑制平滑肌的生長。PGI2還具有抑制PASMCs增殖及抗血小板凝聚的作用。在特發性肺動脈高壓患者的血漿中，前列腺素合酶表達量下降，PGI2生成減少，而血栓素含量有所增加，兩者的失衡使肺動脈壓力升高[3]。

1.1.2 一氧化氮(NO)釋放減少

NO是體內重要的舒血管物質，血管組織中一定量的NO還可調節組織血流量，抑制血小板的黏附和聚集，從而維持血流暢通。在對肺動脈高壓的研究中發現：肺動脈高壓患者的肺血管內皮細胞中的內皮型NO合酶(Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的基因轉錄和翻譯減弱，eNOS合成減少，不能有效地合成、分泌NO，打破了血管收縮因子與血管舒張因子的平衡，肺血管持續性收縮導致肺動脈壓力增加[4]。

1.1.3 血管內皮素-1(ET-1)的增加

ET-1主要由血管內皮細胞產生，是強力的縮血管物質和促生長介質，在循環系統中起到維持血管張力的作用。在某些理化因素或激素(如血管緊張素II、細胞因子)等的刺激下，ET-1分泌增加，它能與存在于平滑肌細胞上的血管內皮素-1受體A(ET-A)和血管ET-1受體B結合，激活磷脂酶C(Phospholipase C，PLC)介導的細胞信號轉導通路，促進磷脂酰肌醇(Phosphatidylinostial biphosphate，PIP2)的分解，生成三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(Diglyceride，DG)。IP3促進肌漿網儲存的Ca2+釋放，DG經激活PKC促進Na+/H+交換，進而增加Na+/Ca2+交換，促進胞外Ca2+內流。以上兩種機制共同使細胞內Ca2+濃度升高，最終引起平滑肌長時間的收縮。ET-1與 NO的比例失衡造成內皮功能障礙，在肺動脈高壓的形成中有非常重要的作用[5]。Hafizi[6]等在體外培養冠狀動脈平滑肌細胞時，證實ET-1通過血管內皮素受體刺激平滑肌細胞的DNA和蛋白質的合成，認為ET-1在人冠脈內膜增生的發展過程中起作用。Stewart[7]等研究發現慢性缺氧小鼠肺動脈壓力升高，右室重量與體重之比增加的同時，血漿ET-1水平、肺組織和肺動脈ET-1的 mRNA水平、肺的ET-1儲備及ET-A、ET-B受體mRNA水平均增加。除此之外，肺血管對ET-1反應性的改變也是引起肺動脈高壓的重要因素。Miyauchi[8]等曾研究了正常小鼠和慢性缺氧性肺動脈高壓肺血管對ET-1的反應性，結果發現小劑量ET-1能引起肺血管擴張，大劑量ET-1引起血管收縮；而在缺氧性肺動脈高壓時，ET-1在任何劑量下均可引起肺血管收縮。

1.2 鉀離子(K+)和鈣離子(Ca2+)通道的異常

K+通道是允許K+跨膜轉運的一種高度選擇性的蛋白通道，對于肺動脈平滑肌細胞與肺動脈高壓來說，電壓依賴性K+通道是研究最多、結論最明確的一種。抑制電壓依賴性K+通道會使細胞內K+積聚，導致膜電位升高而去極化，從而激活L型電壓門控鈣通道，使Ca2+內流增加，肺動脈收縮加強，并啟動平滑肌增殖，參與血管的重構。有研究表明，肺動脈平滑肌細胞內的Ca2+濃度增加，引起平滑肌細胞興奮——收縮偶聯增強而使平滑肌收縮，最終會引起肺血管重塑[9]。

1.3 炎癥與過氧化機制

在肺動脈高壓情況下，炎性細胞因子如單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子、IL-1β和IL-6均高于正常水平。這些炎癥因子的增多可使體內的氧化與抗氧化的平衡被打破，自由基生成增多，引起肺動脈的收縮。超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)則是氧自由基的有效清除劑肺臟作為富含SOD的器官，在正常情況下可以有效清除肺血液中的氧自由基[10]，但在PAH的情況下，肺內超氧化物歧化酶(SOD)的含量降低，加重血管內皮功能損傷和促進血管外基質增生，參與肺動脈血管重構，從而加速肺動脈高壓的發生發展進程。

2 植物多酚的概況

植物多酚(Plant polyphenol)，又稱植物單寧，是多羥基酚類化合物的總稱，廣泛存在于蔬菜、水果、豆類、谷物類、茶等植物的皮、根、葉、果中，僅次于維生素、半維生素和木質素，參與植物的生長繁殖過程，賦予植物酸、甜、苦、澀等味道，并協助其防御病原蟲的侵害[11]。已有研究表明，多酚化合物在抗腫瘤、抗動脈硬化、預防冠心病等方面具有重要作用，而抗氧化性是植物多酚的一個重要性質。

3 幾種常見的植物多酚及其對肺動脈高壓的作用

3.1 蘋果多酚

蘋果中的多酚類物質被確定為蘋果中的主要抗氧化物質[17],具有很強的供氫能力，對多種活性氧具有清除作用，從而減少氧自由基的形成；其次，蘋果多酚可在鄰位二酚羥基與金屬離子螯合，減少金屬離子對氧化反應的催化；再者，對于有氧化酶存在的體系，蘋果多酚能與其發生沉淀，抑制氧化酶的活性，對自由基進行間接清除[12-13]。因此，蘋果多酚能夠通過各種互補的機理保護血管內皮細胞，使之免遭過氧化作用，從而維持心血管壁的完整性。

3.2 丹參多酚

丹參多酚酸是從唇形科植物丹參中提取的可溶性成分，其中以丹參乙酸鎂為代表的丹參多酚酸鹽類化合物為主。丹參多酚具有改善微循環、抗血栓、抗炎、抗氧化、改善缺血再灌注損傷、清除自由基等作用。初步研究表明，中藥注射聯合應用丹參多酚酸鹽治療肺動脈高壓，取得顯著的臨床療效，不僅可以降低肺動脈高壓，改善動脈氧合，阻止肺動脈功能下降，而且能夠抑制肺血管、心肌重構，改善心肺功能，對臨床PAH的治療具有指導意義[14]。

3.3 茶多酚

茶多酚為茶葉中的主要成分，具有抗氧化、抑制細胞增殖、抗動脈粥樣硬化、降血壓等多種有益作用[15]。有研究證實，茶多酚能夠有效降低VSMCs的增殖和遷移能力，通過干擾VSMCs與細胞外基質(Extracellular matrix，ECM)的相互作用，進而抑制VSMCs的粘附效應。茶多酚可能通過促進PASMCs 凋亡，減輕肺血管重構來降低肺動脈高壓[16]。而在以往的研究中顯示，在多種腫瘤細胞中，茶多酚能夠通過線粒體凋亡途徑增加Smac與Caspase-3的表達，從而抑制細胞增生和誘導細胞凋亡。因此推測，茶多酚可能是通過線粒體凋亡途徑來降低肺動脈高壓[17]。

4 展望

近年來，新藥物的研發、更多聯合治療方案的出現以及許多新的潛在靶向治療方法的深入研究，都有令人興奮的結果出現。目前，肺動脈高壓的炎癥和過氧化機制是國內外對肺動脈高壓研究的熱點，尋找具有抗炎、抗氧化作用的特異性藥物是肺動脈高壓治療的新研究方向。而植物多酚因其卓越的抗炎和抗氧化功效越來越受到研究者的關注。植物多酚能夠通過各種互補機理保護血管內皮細胞，清除肺動脈高壓過程中釋放的炎癥因子和氧自由基，使之免遭過氧化作用，從而抑制血管壁的重構，維持心血管壁的完整性，可以為肺動脈高壓的治療提供新的思路，為研發治療肺動脈高壓的新型藥物奠定基礎，肺動脈高壓病人的生活質量及預后將會進一步改善。

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Research progress of plant polyphenols in prevention and treatment of pulmonary hypertension*

Meng Han-yan1, Zhao Jie1, Li Yi-ling1, Zhu Xing-yu1, Yuan Lin-bo2△

(1.School of the First Clinical Medical Sciences, Wenzhou Medical University; 2.Department of Physiology of Basic Medical Sciences, Wenzhou Medical University, Zhejiang Wenzhou 325000)

浙江省教育廳資助(編號：Y201223758)；浙江省大學生科技創新活動計劃暨新苗人才計劃(編號： 2016R413011)；溫州醫科大學科研課題(編號：wyx201601060)；浙江省高等教育教學改革項目(編號：gj20160104)；浙江省教育廳教育規劃課題(編號：SCG163)；溫州醫科大學高等教育教學研究課題(編號：YBJ201605)

孟涵燕，女，臨床醫學本科在讀，Email：820375776@qq.com。

a并列第一作者：趙潔，女，臨床醫學本科在讀，Email：810070354@qq.com。

2017-4-28)

△通訊作者：袁琳波，女，講師，主要從事心血管疾病研究，Email：81132302@qq.com。