亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病關系的研究進展

林蓉香，岳 媛，張亞萍

·前沿進展·

亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病關系的研究進展

林蓉香，岳 媛，張亞萍

亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)是臨床常見的內分泌疾病之一，其患病率隨年齡增長而升高，好發于女性。據統計，全球范圍內成年人SCH發病率為3%～18%，女性、老年人及碘充足人群SCH發病率較高。近年來，SCH與心血管疾病的關系成為研究熱點之一，眾多研究表明，SCH與心血管危險因素(如血壓、血脂、動脈粥樣硬化等)有關，可增加冠心病、心力衰竭及心血管死亡的發生風險等。本文綜述了SCH與心血管疾病關系的研究進展，以期更好地了解SCH的治療獲益及風險等。

亞臨床甲狀腺功能減退癥；心血管疾病；綜述

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是以促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平升高、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)水平正常為特征的常見病及多發病，其可能屬于甲狀腺功能衰竭早期。據統計，全球范圍內成年人SCH患病率為1.3%～10.0%，且隨著年齡增長SCH患病率逐漸增加，尤其是老年人，SCH患病率達5.7%～20.0%[1]。目前，雖然血清TSH水平有臨床參考范圍，但SCH的診斷受年齡、性別、體質指數、種族、碘營養狀況、TSH截斷值的影響，故尚無統一的診斷標準[2]。既往研究顯示，TSH水平升高或SCH與心血管不良事件有關，但具體關系尚未明確[3]。目前，妊娠期婦女及合并TSH相關癥狀的SCH患者才進行臨床治療。本文旨在綜述SCH與心血管疾病的關系，為了解SCH的治療獲益及風險提供參考。

1 SCH的診斷

美國第三次國家和營養健康調查(NHANES Ⅲ)報告中指出，TSH的參考范圍應以年齡為基礎，需考慮種族和性別[4]。BOUCAI等[5]研究顯示，30～39歲以后年齡每增加10歲，血清TSH的第97.5百分位數增加0.3 mIU/L，故對老年人而言，僅依據血清TSH水平升高而診斷SCH可能存在誤診，單純血清TSH水平升高可能是機體為了維持正常甲狀腺激素水平的一種代償方式。美國臨床內分泌學會(AACE)和美國甲狀腺學會(ATA)聯合頒布的《成人甲狀腺功能減退癥臨床實踐指南》推薦，在考慮了年齡因素后，參考人群TSH參考范圍上限為4.12 mIU/L[6-7]。SURKS等[8]研究顯示，年齡>80歲人群TSH為2.5～4.5 mIU/L者占23.9%，TSH>4.5 mIU/L者SCH患病率約為12%，提示老年人TSH水平輕度升高并不一定提示存在SCH，TSH水平輕度升高可能是年齡增長的一種正常現象。

生理學研究顯示，血清TSH水平一直處于動態變化中，其波動范圍為40%～50%，尤其是夜間。有研究顯示，血清TSH水平隨年齡增長而升高，但這種升高與病死率無關[9]。GUSSEKLOO等[10]通過隨訪599例85～89歲老年人發現，TSH水平升高可能與壽命有關，分析其原因可能如下：(1)隨著年齡增長下丘腦-垂體-甲狀腺軸發生改變，導致TSH對促甲狀腺激素釋放激素反應下降，導致TSH水平升高；(2)隨著年齡增長甲狀腺分泌的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)減少，代謝減慢，T4轉化為T3的速度減慢，故T3水平下降，對垂體TSH反饋抑制作用減弱，導致TSH水平升高。因此，如何發現血清TSH水平升高而FT4水平正常，應在3～6個月內復查以排除生理因素、實驗誤差及TSH暫時性升高情況[6]。

2 SCH與心血管疾病的關系

2.1 SCH與血脂的關系 脂代謝異常是動脈粥樣硬化的主要發病機制之一，是心血管疾病的重要危險因素之一。大量臨床研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及三酰甘油(TG)水平均升高，提示SCH患者伴有血脂異常，但SCH對血脂的影響尚未明確[11-14]。

2.2 SCH與血壓的關系 高血壓是最常見的心血管疾病之一。LIU等[15]進行的橫斷面研究結果顯示，SCH患者血壓升高；但WALSH等[16]研究并未顯示SCH患者血壓升高。為了明確SCH與血壓的關系，CAI等[17]進行了Meta分析，結果顯示SCH患者收縮壓和舒張壓均高于甲狀腺功能正常者。一項包含56例女性SCH患者的國際研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者收縮壓、舒張壓、血清TC和同型半胱氨酸(Hcy)水平均升高，且采用左旋甲狀腺素(L-T4)治療18個月后上述指標均恢復正常[18]。JIAN等[19]通過對2 988例35～80歲受試者進行橫斷面研究發現，SCH和TSH水平升高是中老年女性高血壓患者的獨立危險因素。BOGGIO等[20]研究結果顯示，血清TSH水平輕度升高可導致血壓升高，提示甲狀腺功能改變可能對血壓產生影響。

2.3 SCH與冠心病的關系 近年來，關于SCH與冠心病關系的研究報道較多，但結論不盡相同。VALENTINA等[21]研究顯示，SCH可促進頸動脈內膜中層厚度增厚和斑塊形成，是動脈粥樣硬化的獨立危險因素；TURHAN等[22]研究顯示，SCH可通過引起脂代謝異常、血壓升高、血管內皮細胞功能損傷、一氧化氮減少、炎性反應及Hcy水平升高而增加冠心病發生風險；HAK等[23]研究顯示，SCH是心肌梗死和主動脈粥樣硬化的獨立危險因素；RODONDI等[24]研究顯示，SCH可增加致命性和非致命性冠心病的發生風險。但也有學者持不同觀點，KIM等[25]研究顯示，血清TSH水平升高僅是男性心血管事件的獨立危險因素，而血清TSH水平對動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)風險評分或雷諾危險評分(RRS)模型幾乎無影響。綜合上述研究結果，筆者認為SCH可能是冠心病的危險因素。

2.4 SCH與心力衰竭的關系 目前，有關SCH與心力衰竭關系的研究報道較少。2001年，MONZANI等[26]研究顯示，SCH會損傷心臟的收縮功能及舒張功能。一項納入6個前瞻性隊列研究的薈萃分析結果顯示，與甲狀腺功能正常者相比，TSH>10 mIU/L可增加心力衰竭事件的發生風險[27]。RODONDI等[28]研究顯示，TSH≥10 mIU/L的SCH患者E峰值流速升高并伴有射血分數降低，其罹患心力衰竭的風險增加，而TSH為4.5～9.9 mIU/L的SCH患者罹患心力衰竭的風險并未增加。但也有研究顯示，TSH水平輕度升高是心力衰竭進展的獨立危險因素[29]，分析其原因可能為SCH可引起心肌重構及左心收縮功能及舒張功能下降，進而導致心力衰竭[30-32]。綜合上述研究結果，筆者認為SCH患者易罹患心力衰竭，且《ACCF/AHA心力衰竭指南》推薦心力衰竭患者應篩查血清TSH水平。

2.5 SCH與心律失常的關系 甲狀腺激素可影響心率及心臟收縮功能，甲狀腺功能亢進可增加心房顫動的發生風險，但目前有關SCH與心房顫動關系的研究報道較少。近期SELMER等[33]研究發現，SCH可降低心房顫動發生率。NAGUIB等[34]研究結果顯示，成年SCH患者可表現為竇性心動過緩、QT和QTc延長、肢體導聯電壓減低及非特異性ST-T段改變等。國內相關研究結果顯示，采用甲狀腺激素補充治療后，SCH患者動態心電圖示陣發性心動過速明顯減少[35-36]。

3 SCH的治療

3.1 是否需要治療 由于SCH可逆轉為正常，也可進展為甲狀腺功能減退癥，故目前關于SCH是否需要治療一直未達成一致意見。VANDERPUMP等[37]研究顯示，血清TSH水平升高和甲狀腺自身抗體陽性的女性甲狀腺功能減退癥年發病率為4.3%，而僅有血清TSH水平升高或甲狀腺自身抗體陽性的女性甲狀腺功能減退癥年發病率分別為2.6%、2.1%。一項有關SCH患者的5年隨訪研究顯示，66%的SCH患者甲狀腺功能轉歸為正常，29%的SCH患者維持SCH狀態，而僅5%的SCH患者進展為甲狀腺功能減退癥[38]。目前，有關SCH轉歸的研究報道較多，結果顯示，高齡、女性、既往頸部手術或有放療史、TSH≥10 mIU/L、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性是SCH進展為甲狀腺功能減退癥的預測因素[1， 6， 38]，但SOMWARU等[39]研究顯示，TSH≥10 mIU/L與甲狀腺功能減退癥獨立相關。

3.2 影響治療的主要因素 SCH對人體的危害程度是決定是否治療的主要因素。(1)首先明確患者是否有甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀和體征，但甲狀腺功能減退癥患者缺乏特異性臨床表現，且心血管表現較隱匿，故單憑1個臨床癥狀和體征決定是否采取治療并不可靠，故臨床癥狀和體征越多(≥3個)考慮治療的可能性越大。(2)其次是實驗室檢查結果，AACE和ATA聯合制定的《成人甲狀腺功能減退臨床實踐指南》[6]指出，TSH≥10 mIU/L的SCH患者應啟動治療；TSH為2.5～5.4 mIU/L的SCH患者目前并無臨床終點的證據支持治療；TSH為4.5～10.0 mIU/L的SCH患者啟動治療是否有益尚無明確定論，應根據患者具體情況選擇個體化治療方案。(3)再者應檢查TPOAb是否為陽性。有研究顯示，甲狀腺功能正常的老年患者TPOAb陽性率為15%～20%[7， 40]，而老年SCH患者TPOAb陽性率較高，為40%～67%[41]。(4)最后應明確有無心血管疾病(如心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、腎血管疾病等)及冠心病危險因素(如高血壓、糖尿病、吸煙、血脂異常等)。因此，對于SCH患者如具備以下條件應考慮給予治療：(1)甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀和體征越多考慮治療的可能性越大；(2)TSH≥10 mIU/L；(3)TPOAb陽性；(4)明確有心血管疾病及冠心病危險因素。

3.3 SCH并冠心病的治療 臨床研究顯示，甲狀腺激素替代治療可降低體循環血管阻力和后負荷，改善心肌能量，從而減輕心肌缺血征象[42]，故適合用于SCH并心血管疾病的治療。SCH并冠心病患者首選L-T4治療，盡量不選擇干甲狀腺片，以免干甲狀腺素片中的T3直接刺激心臟。SCH并冠心病患者治療時需注意以下問題：(1)明確甲狀腺激素替代治療前是否需要先行冠狀動脈重建：對于不穩定型心絞痛、左主干病變或三支血管病變伴左心室功能障礙患者合并SCH，首先考慮是否可以行介入治療，如不能行介入治療可考慮行冠狀動脈旁路移植術，甲狀腺激素替代治療可延長至術后；對不需行冠狀動脈重建的心臟病穩定期患者，可從小劑量(12.5 μg/d)L-T4開始進行治療，每6～8周增加12.5～25.0 μg，直到血清TSH水平恢復正常。(2)有冠心病危險因素但無臨床癥狀和體征的患者，甲狀腺激素替代治療可從小劑量開始，通常在25～50 μg/g，每6～8周增加25 μg，直到血清TSH恢復正常；如出現缺血性心臟病的臨床癥狀或體征則應給予心臟病治療方案。

4 小結

SCH與心血管疾病關系密切，可能是冠心病的獨立危險因素。但SCH缺乏特異性臨床表現，易造成漏診或誤診，故對冠心病患者行常規甲狀腺功能檢查十分必要。目前，對于SCH患者是否需要治療一直存在爭論，臨床醫師應根據患者年齡、TSH水平、有無心血管疾病病史及危險因素、有無影響生活質量的癥狀體征等綜合考慮，且治療必須個體化。未來仍期待更多隨機、大規模臨床研究以明確SCH與心血管疾病的關系及SCH治療的利弊，以指導SCH的臨床篩查、治療。

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(本文編輯：謝武英)

ProgressonRelationshipbetweenSubclinicalHypothyroidismandCardiovascularDisease

LINRong-xiang，YUEYuan，ZHANGYa-ping

TheSecondWardofDepartmentofCardiology，thePeople′sHospitalofQinghaiProvince，Xining810000，China

Subclinical hypothyroidism(SCH)is one of common endocrine diseases on clinic，has relatively high prevalence rate in women，and with the age grows，the morbidity of SCH increases.According to the statistics，the prevalence rate of SCH is 3% to 18% in adults all over the world，women，aged and crowds with sufficient iodine support have higher risk of SCH.In recent years，relationship between SCH and cardiovascular disease became one of research hotspots，many researches show that，SCH is correlated with cardiovascular risk factors(such as blood pressure，blood lipids and atherosclerosis)，can increase the risk of coronary heart disease，heart failure and cardiovascular death.This paper reviewed progress on relationship between SCH and cardiovascular disease，in order to get a better understanding of the therapeutic benefit and risk of SCH.

Subclinical hypothyroidism；Cardiovascular diseases；Review

R 54 R 581.2

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.002

2017-05-02；

2017-08-20)

810000青海省西寧市，青海省人民醫院心血管內科二病區

林蓉香，岳媛，張亞萍.亞臨床甲狀腺功能減退癥與心血管疾病關系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：7-10.[www.syxnf.net]

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